أكسيتينيب

أكسيتينيب
	أكسيتينيب
الاسم النظامي
	N-Methyl-2-[[3-[(E)-2-pyridin-2-ylethenyl]-1H-indazol-6-yl]sulfanyl]benzamide
يعالج	ورم المسلك البولي النادر ‏، وسرطان الكلية، وسرطانة الخلية الكلوية، وسرطانة حوض الكلية ‏
اعتبارات علاجية
اسم تجاري	Inlyta
ASHP Drugs.com	أفرودة
مدلاين بلس	a612017
الوضع القانوني	وكالة الأدوية الأوروبية:وصلة، إدارة الغذاء والدواء:وصلة
فئة السلامة أثناء الحمل	D (أستراليا) D (الولايات المتحدة)
طرق إعطاء الدواء	فموي
بيانات دوائية
توافر حيوي	58٪
ربط بروتيني	>99٪
استقلاب (أيض) الدواء	كبدي (غالبا بوساطة سيتوكروم 3A4/سيتوكروم بي450-وفي بعض الأحيان بمساهمة سيتوكروم بي450، سيتوكروم بي450، UGT1A1)
عمر النصف الحيوي	2.5-6.1 ساعات
إخراج (فسلجة)	البراز (41٪; 12٪ دواء غير متغير), البول (23٪)
معرّفات
CAS	319460-85-0
ك ع ت	L01L01XE17 XE17
بوب كيم	CID 6450551
IUPHAR	5659
ECHA InfoCard ID	100.166.384
درغ بنك	DB06626
كيم سبايدر	4953153
المكون الفريد	C9LVQ0YUXG
كيوتو	D03218
ChEBI	CHEBI:66910
ChEMBL	CHEMBL1289926
بنك بيانات البروتين ligand ID	AXI (PDBe, RCSB PDB)
بيانات كيميائية
الصيغة الكيميائية	C22H18N4OS
الكتلة الجزيئية	386.469 g/mol
	محددات الإدخال الخطي النصي الجزيئي المبسط
	المعرف الكيميائي الدولي
	تعديل مصدري - تعديل

أكسيتينيب (AG013736، الاسم التجاري إينليتا Inlyta) هو مثبط التيروسين كيناز تم تطويره من قبل شركة فايزر. والتي إتضح أنها تمنع نمو سرطان الثدي في الحيوانات (نقل الأعضاء بين الكائنات الحية) حيث أظهرت بعض النماذج^[3] التجريبية استجابات جزئية في التجارب السريرية بالنسبة لسرطان الخلايا الكلوية (RCC)^[4] وأنواع أخرى من الأورام.^[5]

تمت الموافقة عليه بالنسبة لـ (RCC) من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية بعد أن أظهر زيادة بسيطة بقيا بدون تقدم، بالرغم من وجود تقارير عن الآثار السلبية المميتة.

الموافقات والمؤشرات

سرطان الخلايا الكلوية

تمت الموافقة على إستخدامه كعلاج لسرطان الخلايا الكلوية من الولايات المتحدة إدارة الغذاء والدواء (27 يناير 2012)، وكالة الأدوية الأوروبية (13 سبتمبر 2012)، الوكالة التنظيمية للأدوية ومنتجات الرعاية الصحية (3 سبتمبر 2012)، وإدارة المنتجات الطبية الأسترالية (26 يوليو 2012).

التجارب السريرية

أظهرت المرحلة الثانية من التجارب السريرية استجابة جيدة في الجمع بين العلاج الكميائي مع جيمسيتابين لسرطان البنكرياس المتقدم.^[6] وذكرت شركة فايزر في 30 يناير، 2009 أن المرحلة الثالثة من التجارب السريرية للدواء عندما تستخدم بالاقتران مع جيمسيتابين لم تظهر أي أدلة على زيادة معدلات البقاء. تحسنت النتائج خلال العلاج باستخدام جيمسيتابين وحده لسرطان البنكرياس المتقدم.^[7]

في عام 2010 أظهرت تجربة المرحلة الثالثة لسرطان الخلايا الكلوية المنتشر الذي سبق علاجه (mRCC) تمديد بقاء بشكل ملحوظ بدون تطور عند مقارنته مع سورافينيب.^[8] في ديسمبر 2011، اللجنة الاستشارية لأدوية الأورام (ODAC) حصلت على تصويت بالإجماع على توصية تفيد بأن إدارة الأغذية والأدوية الأمريكية توافق على أكسيتينيب لعلاج المرضى الذين يعانون من المرحلة الثانية من سرطان الخلايا الكلوية المتقدم (RCC)، وذلك استنادا إلى نتائج المرحلة الثالثة من التجارب المقارنة بين أكسيتينيب وسورافينيب.^[9] وتم أيضا تجربته في تركيبة مع (مثبط أي أل كي 1 دالانتيرسيبت، ALK1 inhibitor dalantercept).^[10]

وأظهرت الدراسة التي نشرت في عام ^[11] 2015 أن أكسيتينيب يمنع فعليا تحور الجين (كروموسوم فيلادلفيا، BCR-ABL1) الشائع في سرطانات ابيضاض الدم النقوي المزمن وابيضاض الدم الليمفاوي الحاد التي أصبحت مقاومة لأخرى مثبطات التيروزين كيناز مثل إيماتينب. هذا واحد من الأمثلة الأولى على مؤشر جديد للقائمة الدواءالتي يتم اكتشافها عن طريق فحص الأدوية المعروفة باستخدام خلايا المريض نفسه.

موانع الاستعمال

المانع الوحيد لأكسيتينيب هو فرط الحساسية لأكسيتينيب.

وتشمل التحذيرات:

ارتفاع ضغط الدم
أنشطة الانسداد التجلطي (على حد سواء الوريدية والشريانية)
الأنشطة النزفية (بما في ذلك النزيف الدماغي)
ثقب معدي معوي وناسور
وظيفة الغدة الدرقية، ينصح أن يتم قياس وظيفة الغدة الدرقية في البداية ثم بشكل دوري خلال فترة العلاج بأكسيتينيب.
إيقاف العلاج قبل 24 ساعة من عملية جراحية بسبب التغيرات المحتملة في تخثر الدم
بيلة بروتينية، ينصح أن يينم مراقبة بيلة بروتينية في البداية ثم بشكل دوري أثناء العلاج
إفادت انزيمات الكبد مرتفعة، وينصح ب AST، ALT والبيليروبين ومراقبتها بانتظام خلال فترة العلاج بأكسيتينيب
يحتاج الاختلال الكبدي معتدل خفض الجرعة

الآثار الجانبية

الاسهال وارتفاع ضغط الدم، والتعب، وفقدان الشهية، والغثيان، وخلل النطق، ومتلازمة اليد والقدم (حمامى النهايات الناجم عن العلاج الكيميائي)، وانخفاض الوزن، والتقيؤ، والوهن، والإمساك هي الآثار الجانبية الأكثر شيوعا التي تحدث عند أكثر من 20٪ من المرضى.^[12]

التفاعلات

التناول المتزامن مع مثبطات قوية سيتوكروم 3A4 / سيتوكروم 3A5 والتي ينبغي تجنبها إذا كان ذلك ممكنا لأنها قد تقلل إزالة البلازما عن أكسيتينيب.

آلية العمل

ويعتقد أن لآلية الأساسية للعمل أن يكون بطانة الاوعية الدموية مستقبلات عوامل 1-3، كتلة التمايز 117 (c-KIT) والصفائح المستمدة عوامل النمو المستقبلة (مثبطات PDGFR)، هذا، بدوره، يتيح لها منع توليد الأوعية الدموية (تشكيل الأوعية الدموية الجديدة من قبل الأورام).^[13]

كما اقترح أنه قد تعمل عن طريق تحفز الالتهام الذاتي، حيث أن بعض مثبطات التيروزين كيناز الأخرى، مثل سورافينيب.^[14]

وقد تبين أيضا أن ربط (في التشكل مختلفة عن عامل نمو بطانة الاوعية ملزمة) دمج البروتين BCR-ABL يعرقل بشكل خاص T315I الإسوي (isoform) المتحول المقاوم للأدوية.

'**تأثير أكسيتينيب على التيروزين كيناز'**
بروتين	IC₅₀ (nM)
VEGFR1	0.1
VEGFR2	0.2
VEGFR3	0.1-0.3
PDGFR	1.6
c-KIT	1.7

الدوائية

'**المعلمات الدوائية عن أكسيتينيب'**
التوافر البيولوجي	T_max	C_max	AUC	V_d	ربط بروتيني	الأنزيمات الإستقلابية	t_1/2	طرق إفراز
58٪	2.5-4.1 ساعات	27.8 ng/mL	265 ng•h/mL	160 L	>99٪	غالبا CYP3A4 و CYP3A5. ومساهمات أقل من CYP1A2 و CYP2C19 و UGT1A1	2.5-6.1 ساعات	البراز (41٪), البول (23٪)

المراجع

^ Drug Indications Extracted from FAERS، DOI:10.5281/ZENODO.1435999، QID:Q56863002
^ ^ا ^ب ^ج ^د ^ه "Inlyta (axitinib) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more". Medscape Reference. WebMD. مؤرشف من الأصل في 2018-07-05. اطلع عليه بتاريخ 2014-01-25.
^ Wilmes, LJ؛ Pallavicini, MG؛ Fleming, LM؛ Gibbs, J؛ Wang, D؛ Li, KL؛ Partridge, SC؛ Henry, RG؛ Shalinsky, DR؛ Hu-Lowe, D؛ Park, JW؛ McShane, TM؛ Lu, Y؛ Brasch, RC؛ Hylton, NM (أبريل 2007). "AG-013736, a novel inhibitor of VEGF receptor tyrosine kinases, inhibits breast cancer growth and decreases vascular permeability as detected by dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging". Magnetic Resonance Imaging. ج. 25 ع. 3: 319–27. DOI:10.1016/j.mri.2006.09.041. PMID:17371720.
^ Rini, B؛ Rixe, O؛ Bukowski, R؛ Michaelson, MD؛ Wilding, G؛ Hudes, G؛ Bolte, O؛ Steinfeldt, H؛ Reich, SD؛ Motzer, R (يونيو 2005). "AG-013736, a multi-target tyrosine kinase receptor inhibitor, demonstrates anti-tumor activity in a Phase 2 study of cytokine-refractory, metastatic renal cell cancer (RCC)". Journal of Clinical Oncology ASCO Annual Meeting Proceedings. ج. 23 ع. 16S: 4509. مؤرشف من الأصل في 2019-12-08.
^ Rugo, HS؛ Herbst, RS؛ Liu, G؛ Park, JW؛ Kies, MS؛ Steinfeldt, HM؛ Pithavala, YK؛ Reich, SD؛ Freddo, JL؛ Wilding, G (أغسطس 2005). "Phase I trial of the oral antiangiogenesis agent AG-013736 in patients with advanced solid tumors: pharmacokinetic and clinical results". Journal of Clinical Oncology. ج. 23 ع. 24: 5474–83. DOI:10.1200/JCO.2005.04.192. PMID:16027439. مؤرشف من الأصل (PDF) في 2020-04-27.
^ Spano, JP؛ Chodkiewicz, C؛ Maurel, J؛ Wong, R؛ Wasan, H؛ Barone, C؛ Létourneau, R؛ Bajetta, E؛ Pithavala, Y (يونيو 2008). "Efficacy of gemcitabine plus axitinib compared with gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer: an open-label randomised phase II study". Lancet. ج. 371 ع. 9630: 2101–2108. DOI:10.1016/S0140-6736(08)60661-3. PMID:18514303.
^ "Pfizer pancreatic cancer drug fails, trial halted". Reuters. 30 يناير 2009. مؤرشف من الأصل في 2009-02-14.
^ "Pfizer's Phase III Trial in mRCC Turns Up Positive Results". 19 نوفمبر 2010. مؤرشف من الأصل في 2018-02-20.
^ "ODAC Unanimously Supports Axitinib for Renal Cell Carcinoma". 7 ديسمبر 2011. مؤرشف من الأصل في 2018-04-05.
^ ALK1/VEGF Combo Active in Advanced RCC. نسخة محفوظة 02 فبراير 2017 على موقع واي باك مشين.
^ Tea Pemovska؛ Eric Johnson؛ Mika Kontro؛ Gretchen A. Repasky؛ Jeffrey Chen؛ Peter Wells؛ Ciarán N. Cronin؛ Michele McTigue؛ Olli Kallioniemi. "Axitinib effectively inhibits BCR-ABL1(T315I) with a distinct binding conformation". Nature. ج. 519: 102–105. DOI:10.1038/nature14119. PMID:25686603. مؤرشف من الأصل في 2019-12-08.
^ "FDA Prescribing Information" (PDF). 30 يناير 2012. مؤرشف من الأصل (PDF) في 2017-02-25.
^ Escudier, B؛ Gore, M. "Axitinib for the Management of Metastatic Renal Cell Carcinoma" (PDF). Drugs in R&d. ج. 11 ع. 2: 113–126. DOI:10.2165/11591240-000000000-00000. PMID:21679004. مؤرشف من الأصل (PDF) في 2019-12-16.
^ Zhang Y (يناير 2014). "Screening of kinase inhibitors targeting BRAF for regulating autophagy based on kinase pathways". J Mol Med Rep. ج. 9 ع. 1: 83–90. DOI:10.3892/mmr.2013.1781. PMID:24213221. مؤرشف من الأصل في 2018-09-20.

إخلاء مسؤولية طبية

[wikidata-936217a17a6e162cb825e3fc4f39ca5b017d5872-1] Drug Indications Extracted from FAERS، DOI:10.5281/ZENODO.1435999، QID:Q56863002

[MSR-2] ا ^ب ^ج ^د ^ه "Inlyta (axitinib) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more". Medscape Reference. WebMD. مؤرشف من الأصل في 2018-07-05. اطلع عليه بتاريخ 2014-01-25.

[3] Wilmes, LJ؛ Pallavicini, MG؛ Fleming, LM؛ Gibbs, J؛ Wang, D؛ Li, KL؛ Partridge, SC؛ Henry, RG؛ Shalinsky, DR؛ Hu-Lowe, D؛ Park, JW؛ McShane, TM؛ Lu, Y؛ Brasch, RC؛ Hylton, NM (أبريل 2007). "AG-013736, a novel inhibitor of VEGF receptor tyrosine kinases, inhibits breast cancer growth and decreases vascular permeability as detected by dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging". Magnetic Resonance Imaging. ج. 25 ع. 3: 319–27. DOI:10.1016/j.mri.2006.09.041. PMID:17371720.

[4] Rini, B؛ Rixe, O؛ Bukowski, R؛ Michaelson, MD؛ Wilding, G؛ Hudes, G؛ Bolte, O؛ Steinfeldt, H؛ Reich, SD؛ Motzer, R (يونيو 2005). "AG-013736, a multi-target tyrosine kinase receptor inhibitor, demonstrates anti-tumor activity in a Phase 2 study of cytokine-refractory, metastatic renal cell cancer (RCC)". Journal of Clinical Oncology ASCO Annual Meeting Proceedings. ج. 23 ع. 16S: 4509. مؤرشف من الأصل في 2019-12-08.

[5] Rugo, HS؛ Herbst, RS؛ Liu, G؛ Park, JW؛ Kies, MS؛ Steinfeldt, HM؛ Pithavala, YK؛ Reich, SD؛ Freddo, JL؛ Wilding, G (أغسطس 2005). "Phase I trial of the oral antiangiogenesis agent AG-013736 in patients with advanced solid tumors: pharmacokinetic and clinical results". Journal of Clinical Oncology. ج. 23 ع. 24: 5474–83. DOI:10.1200/JCO.2005.04.192. PMID:16027439. مؤرشف من الأصل (PDF) في 2020-04-27.

[6] Spano, JP؛ Chodkiewicz, C؛ Maurel, J؛ Wong, R؛ Wasan, H؛ Barone, C؛ Létourneau, R؛ Bajetta, E؛ Pithavala, Y (يونيو 2008). "Efficacy of gemcitabine plus axitinib compared with gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer: an open-label randomised phase II study". Lancet. ج. 371 ع. 9630: 2101–2108. DOI:10.1016/S0140-6736(08)60661-3. PMID:18514303.

[7] "Pfizer pancreatic cancer drug fails, trial halted". Reuters. 30 يناير 2009. مؤرشف من الأصل في 2009-02-14.

[8] "Pfizer's Phase III Trial in mRCC Turns Up Positive Results". 19 نوفمبر 2010. مؤرشف من الأصل في 2018-02-20.

[ODAC-rcc2011-9] "ODAC Unanimously Supports Axitinib for Renal Cell Carcinoma". 7 ديسمبر 2011. مؤرشف من الأصل في 2018-04-05.

[10] ALK1/VEGF Combo Active in Advanced RCC. نسخة محفوظة 02 فبراير 2017 على موقع واي باك مشين.

[bcrabl-11] Tea Pemovska؛ Eric Johnson؛ Mika Kontro؛ Gretchen A. Repasky؛ Jeffrey Chen؛ Peter Wells؛ Ciarán N. Cronin؛ Michele McTigue؛ Olli Kallioniemi. "Axitinib effectively inhibits BCR-ABL1(T315I) with a distinct binding conformation". Nature. ج. 519: 102–105. DOI:10.1038/nature14119. PMID:25686603. مؤرشف من الأصل في 2019-12-08.

[fda-12] "FDA Prescribing Information" (PDF). 30 يناير 2012. مؤرشف من الأصل (PDF) في 2017-02-25.

[mech-13] Escudier, B؛ Gore, M. "Axitinib for the Management of Metastatic Renal Cell Carcinoma" (PDF). Drugs in R&d. ج. 11 ع. 2: 113–126. DOI:10.2165/11591240-000000000-00000. PMID:21679004. مؤرشف من الأصل (PDF) في 2019-12-16.

[pmid_=_24213221-14] Zhang Y (يناير 2014). "Screening of kinase inhibitors targeting BRAF for regulating autophagy based on kinase pathways". J Mol Med Rep. ج. 9 ع. 1: 83–90. DOI:10.3892/mmr.2013.1781. PMID:24213221. مؤرشف من الأصل في 2018-09-20.

[3]

[4]

[5]

[1]

[2]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]