ويكيبيديا

كلوميفين

مركب كيميائي
  ميّز عن كلوميبرامين وكلونيدين.

الكلوميد (بالإنجليزية: Clomifene أو clomiphene)، هو عقار يستخدم لعلاج العقم في النساء اللواتي يعانين من انقطاع الإباضة.[2] ويشمل ذلك أولئك الذين لديهم متلازمة المبيض متعدد الكيسات.[2] ويؤدي استخدامه إلى زيادة فرص إنجاب توائم.[2] ويؤخذ عن طريق الفم مرة واحدة في اليوم.[2]

كلوميفين
كلوميفين
كلوميفين
الاسم النظامي
(E,Z)-2-(4-(2-chloro-1,2-diphenylethenyl)phenoxy)-N,N-diethylethanamine
اعتبارات علاجية
اسم تجاري كلوميد، أخرى[1]
مرادفات Clomiphene
ASHP
Drugs.com		 أفرودة
فئة السلامة أثناء الحمل B3 (أستراليا) X (الولايات المتحدة)
طرق إعطاء الدواء عن طريق الفم
بيانات دوائية
توافر حيوي عالية (>90%)
استقلاب (أيض) الدواء الكبد مع الدورة المعوية الكبدية
عمر النصف الحيوي 5–7 أيام
إخراج (فسلجة) في البول أساسا، وبعضها مع الصفراء
معرّفات
CAS 911-45-5 ☑Y
ك ع ت G03G03GB02 GB02
بوب كيم CID 2800
IUPHAR 4159
ECHA InfoCard ID 100.011.826  تعديل قيمة خاصية (P2566) في ويكي بيانات
درغ بنك DB00882
كيم سبايدر 2698 ☑Y
المكون الفريد 1HRS458QU2 ☑Y
كيوتو D07726 ☑Y
ChEBI CHEBI:3752 
ChEMBL CHEMBL1200667 ☒N
ترادف Clomiphene
بيانات كيميائية
الصيغة الكيميائية C26H28ClNO 
الكتلة الجزيئية 405.966 g/mol
محددات الإدخال الخطي النصي الجزيئي المبسط
المعرف الكيميائي الدولي
تعديل مصدري - تعديل  طالع توثيق القالب

وتشمل الآثار الجانبية الشائعة ألم الحوض والومضات الساخنة.[2] وقد تشمل الآثار الجانبية الأخرى: التغيرات في الرؤية، والتقيؤ، وصعوبة النوم، وسرطان المبيض، ونوبات الصرع.[3][2] ولا ينصح به في الأشخاص الذين يعانون من أمراض الكبد أو الحوامل.[3] يوجد كلوميفين في عائلة معدلات مستقبل الإستروجين الانتقالية.[4] ويعمل عن طريق التسبب في إفراز هرمون مطلق لموجهة الغدد التناسلية من تحت المهاد، ومن ثَم إفراز الغونادوتروبينات من الغدة النخامية الأمامية.[3]

تمت الموافقة على الاستخدام الطبي للكلوميفين في الولايات المتحدة في عام 1967.[2] وهو مدرج في قائمة الأدوية الأساسية لمنظمة الصحة العالمية، وهي الأدوية الأكثر فعالية والآمنة اللازمة في النظام الصحي.[5] وهو متاح كدواء عام.[2] تكلفة الجملة في العالم النامي هي حوالي 0.79 إلى 2.00 دولار أمريكي لدورة العلاج.[6] بينما تكلفة دورة العلاج في الولايات المتحدة هي 4.80 دولار أمريكي.[7] وقد بدأ إدخالُه عصرَ تقنيات التلقيح بالمساعدة.[8]

الاستخدامات الطبية

عدل

كلوميفين مفيد لأولئك الذين يعانون من العقم بسبب انقطاع الإباضة أو قلة الطمث.[9] بينما لا توجد أدلة لاستخدام كلوميفين في أولئك الذين يعانون من العقم دون سبب معروف.[10] وقد لاحظت الدراسات أن معدل الحمل السريري في مثل هذه الحالات 5.6٪ لكل دورة مع العلاج بالكلوميفين مقابل 1.3٪ -4.2٪ لكل دورة دون علاج.[9]

كما تم استخدام كلوميفين مع تقنيات التلقيح بالمساعدة الأخرى لزيادة معدلات نجاح هذه التقنيات الأخرى.[11]

التوقيت المناسب للدواء مهم. وينبغي أن يؤخذ اعتبارا من اليوم الخامس من الدورة، وينبغي أن يكون هناك جماع متكرر.[12][13][9]

ويمكن استخدام الإجراءات التالية لرصد الدورات المستحثة:[9]

  • رصد الجريب باستخدام تخطيط الصدى المهبلي، بدءا من 4-6 أيام بعد آخر حبة كلوميفين. وقد يكشف تخطيط الصدى المتسلسل عبر المهبل عن حجم وعدد الجريبات النامية. ويمكن أيضا أن يوفر أدلة افتراضية عن الإباضة، مثل الانهيار المفاجئ للجريب قبل الإباضة، وزيادة حجم السوائل في ردبة دوغلاس. بعد التبويض، فإنه قد يكشف عن علامات الطور الأصفري، مثل فقدان الهوامش الواضحة للجريبات وظهور الأصداء الداخلية.
  • مستويات إستراديول في المصل، بدءا من 4-6 أيام بعد آخر حبة.
  • اختبار ما بعد الجماع قبل الإباضة بيوم إلى ثلاثة أيام؛ للتحقق ما إذا كان هناك ما لا يقل عن 5 حيوانات منوية تقدمية لكل حقل عالي التكبير.
  • كفاءة ارتفاع الهرمون المنشط للجسم الأصفر باستخدام اختبارات ارتفاع الهرمون في البول، 3-4 أيام بعد آخر حبة كلوميفين.
  • هرمون البروجسترون في منتصف الطور الأصفري، ويعتبر 10 نانوغرام/ مل كافٍ بعد 7-9 أيام من الإباضة.

تكرار الجرعات: يؤخذ العلاج لمدة 5 أيام، ويمكن أن تتكرر الجرعة كل 30 يوما. ويمكن زيادة الجرعة 50 ملغ في الدورات اللاحقة حتى يتم تحقيق الإباضة.[9] ولاتنصح الشركة المصنعة باستخدام كلوميفين لأكثر من 6 دورات.[12][14]

ومن المستحسن إجراء فحص الموجات فوق الصوتية لاستبعاد أي كبر في حجم المبيض قبل كل دورة علاج جديدة.[9]

يستخدم كلوميفين أحيانا في علاج قصور الغدد التناسلية في الذكور كبديل للعلاج ببدائل التستوستيرون.[15] وقد وُجِد أن مستويات هرمون التستوستيرون تزداد بنسبة 2 إلى 2.5 ضعف الغدد التناسلية في الرجال.[15]

وقد وُجِد أن كلوميفين مفيد في علاج بعض حالات تثدي الرجال، لكنه ليس فعال في هذا الصدد كما في تاموكسيفين أو رالوكسيفين.[16]

تفاعلات ضائرة

عدل

التفاعلات الدوائية الضائرة الأكثر شيوعا المرتبطة باستخدام كلوميفين هي كبر المبيض القابل للإصلاح (عند> 10٪ من الناس).[12]

وتشمل الآثار الأقل شيوعا (1-10٪ من الناس): الأعراض البصرية (مثل عدم وضوح الرؤية، والرؤية المزدوجة، والعوامات، وحساسية العين للضوء، والعتمة)، والصداع، والهبات الساخنة، وحساسية الضوء، وانقباض بؤبؤ العين، ونزيف الرحم الغير طبيعي و/أو الإحساس بعدم راحة البطن.[12]

وتشمل الأحداث الضائرة النادرة (في <1٪ من الناس): ارتفاع مستوى الدهون الثلاثية في الدم، والتهاب الكبد، والصلع القابل للإصلاح و/ أو متلازمة فرط التنبيه المبيضي.[12]

وقد يؤدي كلوميفين إلى الإباضة المتعددة، وبالتالي زيادة فرصة إنجاب التوائم الثنائية (10٪ من الولادات بدلا من ~ 1٪ في عموم الناس) والثلاثية.

وقد اقترحت بعض الدراسات أن سترات كلوميفين إذا ما استخدمت لأكثر من سنة قد تزيد من خطر الإصابة بسرطان المبيض.[10] ويحدث ذلك في النساء اللاتي لم ولن يحملن أبدا.[17] وفشلت الدراسات اللاحقة في إثبات تلك النتائج.[9] ومع ذلك، هناك خلاف حولها، ويشعر البعض بعدم وجود مخاطرة كبيرة.[18]

ووُجد أن نسبة حدوث تشوهات الأجنة وحديثي الولادة للمرضى الذين يتناولون كلوميفين للخصوبة مشابهة لتلك التي وجدت في عامة الناس. ولا توجد بيانات تشير إلى ارتفاع معدل التشوهات الخلقية أو الإجهاض التلقائي بعد استخدام هذا الدواء.[12]

علم العقاقير

عدل

كلوميفين هو أحد معدلات مستقبلات الإستروجين الانتقالية غير الستيرويدية التي تثبط مستقبلات الإستروجين في منطقة تحت المهاد، مما يثبط الارتجاع السلبي للاستروجين على إفراز الغونادوتروبينات، مما يؤدي إلى تنظيم المحور الوطائي النخامي الغدي التناسلي.[19] ويبقى زوكلوميفين، وهو أيزومر أكثر نشاطا، مرتبطا بالمستقبلات لفترات أطول من الزمن.

في الدورة الهرمونية ذات الفسيولوجية الطبيعية في الإناث، تثبط المستويات العالية من الاستروجين والبروجسترون التي تنتج من الجسم الأصفر الهرمون المطلق لموجهة الغدد التناسلية (GnRH)، والهرمون المنشط للحوصلة (FSH)، والهرمون المنشط للجسم الأصفر (LH) في المهاد والغدة النخامية الأمامية بعد 7 أيام من الإباضة. إذا لم يحدث الإخصاب في فترة ما بعد الإباضة، يتفكك الجسم الأصفر بسبب نقص موجهة الغدد التناسلية المشيمائية (beta-hCG)، الذي يُنتَج عادة من قِبل الجنين في محاولة للحفاظ على مستويات البروجسترون والاستروجين خلال فترة الحمل.

علاجيا، يتم إعطاء كلوميفين في وقت مبكر من الدورة الشهرية. وعادة ما يوصف بداية من اليوم الثالث، ويستمر لمدة 5 أيام. خلال ذلك الوقت، يرتفع مستوى الهرمون المنشط للحوصلة بشكل ثابت، مما يسبب تطور عدد قليل من الجريبات، التي بدورها تنتج هرمون الاستروجين، الذي ينتشر في المصل. في وجود كلوميفين، يلاحظ الجسم انخفاض مستوى هرمون الاستروجين، على غرار اليوم 22 في الدورة السابقة. ولأن الاستروجين لم يعد قادر على ممارسة الارتجاع السلبي على نحو فعال على منطقة ما تحت المهاد، يصبح إفراز GnRH أكثر سرعة، مما يؤدي إلى زيادة إفراز غونادوتروبينات الغدة النخامية (FSH، LH). (كلما كانت نبضات إفراز GnRH أكثر سرعة وأقل قوة، كلما زاد إفراز LH/FSH، في حين أنه كلما كانت النبضات غير منتظمة وقوية، كلما انخفضت نسبة LH/FSH). وتسبب زيادة مستوى FSH نمو المزيد من جريبات المبيض وتمزقها في وقت لاحق، مما يؤدى إلى الإباضة. يحدث التبويض في كثير من الأحيان بعد 6-7 أيام من دورة كلوميفين.

الحركية الدوائية

عدل

ينتج أيض كلوميفين ن- كلوميفين عديم الميثيل، وأكسيد الكلوميفين (ن- أكسيد الكلوميفين)، و4-هيدروكسي كلوميفين.[20]

كيمياء

عدل

كلوميفين هو مشتق ثلاثي إيثيلين الفينول. وهو مزيج من اثنين من ايزومرات هندسية، إنكلوميفين (E -clomifene) و زوكلوميفين (Z -clomifene). وقد وُجِدَ أن هذه الأيزومرات تساهم في خصائص الاستروجين ومضاد الإستروجين المختلطة للكلوميفين.[8]

 
إنكلوميفين
 
زوكلوميفين

تاريخ

عدل

قام فريق في شركة ماريون ميريل داو بقيادة فرانك بالوبولي بتصنيع كلوميفين في عام 1956، وتم إيداعها براءة الاختراع وإصداره بعد تأكيد نشاطه البيولوجي في نوفمبر 1959.[8][21] وقد صنع العلماء كلوروتريانيزين وإيثاموكسيتريفيتول قبل ذلك في هذه الشركة.[8]

وأجريت دراسات سريرية في إطار تطبيق دواء تجريبي جديد. وقد كان الدواء الثالث الذي قدمت له IND بموجب تعديل كيفوفر هاريس لعام 1962 لقانون الغذاء والدواء ومواد التجميل الفيدرالية الذي تم تمريره استجابة لمأساة ثاليدوميد.[8] تمت الموافقة على التسويق في عام 1967 تحت اسم العلامة التجارية كلوميد.[8][22] وكان يستخدم لأول مرة لعلاج حالات ندرة الطموث، ولكن تم توسيع استخدامه ليشمل علاج انقطاع الإباضة عندما وُجِد أن النساء اللاتي يخضعن للعلاج به لديهن معدلات حمل أعلى من المتوقع.[23]

ويعتبر الدواء ثورة في علاج العقم عند النساء على نطاق واسع، وبداية العصر الحديث لتقنيات التلقيح بالمساعدة، و«بداية وباء الولادات المتعددة في الولايات المتحدة» كما قال ايلي اداشي.[8][24]

امتلكت شركة داو كيميكال الشركة في عام 1980.[25][26] وفي عام 1989، حصلت داو كيميكال على 67٪ من مختبرات ماريون، التي أعيدت تسميتها بماريون ميريل داو.[25] في عام 1995، استحوذت هويشت أغ على شركة ماريون ميريل داو للأدوية.[27] وأصبح هويشت بدوره جزءا من أفنتيس في عام 1999،[28] وبعد ذلك جزءا من سانوفي.[29] وأصبح كلوميفين الدواء الأكثر وصفا على نطاق واسع لتحريض الإباضة لعلاج انقطاع الإباضة أو ندرة الطموث.[30]

الثقافة والمجتمع

عدل

اللائحة

عدل

يتم إدراج كلوميفين في قائمة الوكالة العالمية لمكافحة المنشطات ضمن المواد المنشطة غير المشروعة في الرياضة.[31]

الأسماء التجارية

عدل

تم تسويق كلوميفين تحت العديد من الأسماء التجارية في جميع أنحاء العالم، بما في ذلك: بيكلوم (Beclom)، وبيموت (Bemot)، وبيوجين (Biogen)، وبليسيفين (Blesifen)، وكلوراميفين (Chloramiphene)، وكلومين (Clomene)، وكلومهيكسال (ClomHEXAL)، وكلومي (Clomi)، وكلوميد (Clomid)، وكلوميداك (Clomidac)، وكلوميفين (Clomifen)، وكلوميفنسيترات (Clomifencitrat)، وكلوميفيني سيترا (Clomifeni citras)، وكلوميفينو (Clomifeno)، وكلوميفيرت (Clomifert)، وكلونيفين (Cloninn)، وكلوستيفيل (Clostil)، وكلوستيلبيجيت (Clostilbegyt)، وكلوفرتيل (Clovertil)، وكلوفول (Clovul)، وديبثن (Dipthen)، ودوفين (Dufine)، وداينوم (Duinum)، وفنسيبروس (Fensipros)، وفيرتاب (Fertab)، وفيرتيك (Fertec)، وفرتيكلو (Ferticlo)، وفرتيل (Fertil)، وجينوكلوم (Genoclom)، وجينوزيم (Genozym)، و إيكاكلومين (Ikaclomin)، ولوميفين (Lomifen)، وميلوفين (Milophene)، وأوفيرتيل (Ofertil)، وأوفاميت (Ovamit)، وأوفوفار (Ovofar)، وبروفرتيل (Profertil)، وبروليفن (Prolifen)، وبروفولا (Provula)، وريومين (Reomen)، وسيروفين (Serofene)، وسيربافار (Serpafar)، وتوكوفينو (Tocofeno)، وزيماكين (Zimaquin).[1]

البحوث

عدل

تم دراسة كلوميفين للعلاج والوقاية من سرطان الثدي، ولكن القضايا ذات السمية أدت إلى التخلي عن هذا الاستخدام، وكذلك اكتشاف تاموكسيفين.[32] ومن المعروف عن كلوميفين أنه يثبط انزيم 24 ديهيدروكوليستيرول ريدكتاز ويزيد مستويات ديسوستيرول مثل تريبارانول، مما يجعله غير مفضل للاستخدام الموسع في سرطان الثدي بسبب خطر الآثار الجانبية، مثل إعتام عدسة العين الغير قابل للإصلاح.[33][34]

انظر أيضا

عدل

مراجع

عدل
  1. ^ ا ب "International brands of clomifene -". Drugs.com. مؤرشف من الأصل في 2016-09-20. اطلع عليه بتاريخ 2016-09-11.
  2. ^ ا ب ج د ه و ز ح "Clomiphene Citrate". The American Society of Health-System Pharmacists. مؤرشف من الأصل في 2021-01-28. اطلع عليه بتاريخ 2016-12-08.
  3. ^ ا ب ج WHO Model Formulary 2008 (PDF). World Health Organization. 2009. ص. 385–386. ISBN:9789241547659. مؤرشف من الأصل (PDF) في 2016-12-13. اطلع عليه بتاريخ 2016-12-08.
  4. ^ Ghumman, Surveen (2015). Principles and Practice of Controlled Ovarian Stimulation in ART (بالإنجليزية). Springer. p. 65. ISBN:9788132216865. Archived from the original on 2016-12-27.
  5. ^ "WHO Model List of Essential Medicines (19th List)" (PDF). World Health Organization. أبريل 2015. مؤرشف (PDF) من الأصل في 2016-12-13. اطلع عليه بتاريخ 2016-12-08.
  6. ^ "Clomifene". International Drug Price Indicator Guide. مؤرشف من الأصل في 2018-01-22. اطلع عليه بتاريخ 2016-12-08.
  7. ^ "NADAC as of 2016-12-21 | Data.Medicaid.gov". Centers for Medicare and Medicaid Services. مؤرشف من الأصل في 2016-12-24. اطلع عليه بتاريخ 2016-12-26.
  8. ^ ا ب ج د ه و ز Dickey، RP؛ Holtkamp، DE (1996). "Development, pharmacology and clinical experience with clomiphene citrate" (PDF). Human Reproduction Update. ج. 2 ع. 6: 483–506. DOI:10.1093/humupd/2.6.483. PMID:9111183. مؤرشف من الأصل (PDF) في 2020-03-13.
  9. ^ ا ب ج د ه و ز "August 2013". Fertil. Steril. ج. 100 ع. 2: 341–8. DOI:10.1016/j.fertnstert.2013.05.033. PMID:23809505.
  10. ^ ا ب Hughes، E؛ Brown, J؛ Collins, JJ؛ Vanderkerchove, P (20 يناير 2010). "Clomiphene citrate for unexplained subfertility in women". The Cochrane Database of Systematic Reviews ع. 1: CD000057. DOI:10.1002/14651858.CD000057.pub2. PMID:20091498.
  11. ^ Seli، Emre. "Ovulation induction with clomiphene citrate". UpToDate. مؤرشف من الأصل في 2016-12-21. اطلع عليه بتاريخ 2014-04-21.
  12. ^ ا ب ج د ه و "Clomiphene citrate tablets label" (PDF). Revised October 2012: FDA. مؤرشف (PDF) من الأصل في 2016-09-27. اطلع عليه بتاريخ 2016-09-11.{{استشهاد ويب}}: صيانة الاستشهاد: مكان (link)
  13. ^ "Clomifene 50mg Tablets - Summary of Product Characteristics (SPC) - (eMC)". Last updated July 2007: UK Electronic Medicines Compendium. مؤرشف من الأصل في 2016-08-22. اطلع عليه بتاريخ 2016-09-11.{{استشهاد ويب}}: صيانة الاستشهاد: مكان (link)
  14. ^ Trabert، B.؛ Lamb، E. J.؛ Scoccia، B.؛ Moghissi، K. S.؛ Westhoff، C. L.؛ Niwa، S.؛ Brinton، L. A. (2013). "Ovulation-inducing drugs and ovarian cancer risk: Results from an extended follow-up of a large US infertility cohort". Fertility and Sterility. ج. 100 ع. 6: 1660–6. DOI:10.1016/j.fertnstert.2013.08.008. PMID:24011610.
  15. ^ ا ب Bach، Phil Vu؛ Najari، Bobby B.؛ Kashanian، James A. (2016). "Adjunct Management of Male Hypogonadism". Current Sexual Health Reports. DOI:10.1007/s11930-016-0089-7. ISSN:1548-3584.
  16. ^ Agrawal، Sweety؛ Ganie، Mohd Ashraf؛ Nisar، Sobia (2017). "Gynaecomastia": 451–458. DOI:10.1007/978-981-10-3695-8_26. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الاستشهاد بدورية محكمة يطلب |دورية محكمة= (مساعدة)
  17. ^ Trabert، B؛ Lamb, EJ؛ Scoccia, B؛ Moghissi, KS؛ Westhoff, CL؛ Niwa, S؛ Brinton, LA (ديسمبر 2013). "Ovulation-inducing drugs and ovarian cancer risk: results from an extended follow-up of a large United States infertility cohort". Fertility and Sterility. ج. 100 ع. 6: 1660–6. DOI:10.1016/j.fertnstert.2013.08.008. PMID:24011610.
  18. ^ Gadducci، A؛ Guerrieri, ME؛ Genazzani, AR (يناير 2013). "Fertility drug use and risk of ovarian tumors: a debated clinical challenge". Gynecological Endocrinology. ج. 29 ع. 1: 30–5. DOI:10.3109/09513590.2012.705382. PMID:22946709.
  19. ^ DrugBank> Clomifene نسخة محفوظة 2011-06-27 على موقع واي باك مشين.. Updated on April 19, 2011
  20. ^ Analytical Profiles of Drug Substances and Excipients. Academic Press. 20 مارس 1998. ص. 113–. ISBN:978-0-08-086120-3. مؤرشف من الأصل في 2017-11-05.
  21. ^ Allen, R.E., Palopoli, F.P., Schumann, E.L. and Van Campen, M.G. Jr. (1959) U.S. Patent No. 2,914,563 نسخة محفوظة 2016-10-26 على موقع واي باك مشين., Nov. 24, 1959.
  22. ^ Holtkamp DE، Greslin JG، Root CA، Lerner LJ (أكتوبر 1960). "Gonadotrophin inhibiting and anti-fecundity effects of chloramiphene". Proc. Soc. Exp. Biol. Med. ج. 105: 197–201. DOI:10.3181/00379727-105-26054. PMID:13715563.
  23. ^ Hughes E، Collins J، Vandekerckhove P (2000). "Clomiphene citrate for ovulation induction in women with oligo-amenorrhoea". Cochrane Database Syst Rev ع. 2: CD000056. DOI:10.1002/14651858.CD000056. PMID:10796477.
  24. ^ Adashi، Eli Y. (Fall 2014). "Iatrogenic Birth Plurality: The Challenge and Its Possible Solution" (PDF). Harvard Health Policy Review. ج. 14 ع. 1: 9–10. مؤرشف (PDF) من الأصل في 2016-10-06.
  25. ^ ا ب Lee، Patrick (18 يوليو 1989). "Dow Chemical to Get Control of Marion Labs : $5-Billion-Plus Deal Is an Effort to Diversify". Los Angeles Times. مؤرشف من الأصل في 2016-06-29.
  26. ^ Times، Winston Williams, Special To The New York (11 فبراير 1981). "Dow Broadens Product Lines". The New York Times. ISSN:0362-4331. مؤرشف من الأصل في 2016-10-06.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
  27. ^ "Hoechst AG to Buy Marion Merrell Dow / Acquisition worth over $7 billion". San Francisco Chronicle. Reuters. 5 مايو 1995. مؤرشف من الأصل في 2016-10-06.
  28. ^ Arturo Bris and Christos Cabolis, Corporate Governance Convergence Through Cross-Border Mergers The Case of Aventis نسخة محفوظة 2014-04-21 على موقع واي باك مشين., Chapter 4 in Corporate Governance and Regulatory Impact on Mergers and Acquisitions: Research and Analysis on Activity Worldwide Since 1990. Eds Greg N. Gregoriou, Luc Renneboog. Academic Press, 26 July 2007
  29. ^ Timmons، Heather؛ Bennhold، Katrin (27 أبريل 2004). "France Helped Broker the Aventis-Sanofi Deal". The New York Times. مؤرشف من الأصل في 2017-11-05.
  30. ^ Jerome Frank Strauss؛ Robert L. Barbieri (13 سبتمبر 2013). Yen and Jaffe's Reproductive Endocrinology. Elsevier Health Sciences. ص. 518–. ISBN:978-1-4557-2758-2. مؤرشف من الأصل في 2017-11-05.
  31. ^ The WADA Prohibited List 2016 (listed as clomiphene) نسخة محفوظة 2016-03-06 على موقع واي باك مشين.
  32. ^ Maximov، PY؛ Lee، TM؛ Jordan، VC (مايو 2013). "The discovery and development of selective estrogen receptor modulators (SERMs) for clinical practice". Current clinical pharmacology. ج. 8 ع. 2: 135–55. DOI:10.2174/1574884711308020006. PMC:3624793. PMID:23062036.
  33. ^ Hormones and Breast Cancer. Elsevier. 25 يونيو 2013. ص. 13–. ISBN:978-0-12-416676-9. مؤرشف من الأصل في 2017-11-05.
  34. ^ Maximov، Philipp Y.؛ McDaniel، Russell E.؛ Jordan، V. Craig (2013). "Tamoxifen Goes Forward Alone". Milestones in Drug Therapy: 31–46. DOI:10.1007/978-3-0348-0664-0_2. ISSN:2296-6064.
  إخلاء مسؤولية طبية
مجلوبة من «https://ar.wikipedia.org/w/index.php?title=كلوميفين&oldid=68356719»