مستقبل عامل نمو البشرة
هذه مقالة غير مراجعة. (مارس 2020) |
مستقبل عامل نمو البشرة أو epidermal growth factor receptor أو اختصاراً ( EGFR ؛ ErbB-1 ؛ HER1) هو عبارة عن بروتين عبر غشائي يشكل مُستقبل لعائلة البروتينات «عامل نمو البشرة (عائلة EGF)» و هي عبارة عن بروتينات خارج الخلية. [1]
| EGF receptor family | |
|---|---|
| معرف | |
| رمز | ErnB |
| إنتربرو | IPR016245 |
مستقبل عامل نمو البشرة هو عضو في مجموعة مستقبلات ErbB ، وهي مجموعة فرعية مكونة من أربعة كينازات تيروسين متشابهة متواجدة في مستقبلات وهي:
- ErbB-1: عامل نمو البشرة EGFR.
- ErbB-2: عامل نمو البشري البشري الثاني HER2/neu و هو واسم حيوي مهم في علاج سرطان الثدي.
- ErbB-3: عامل نمو البشرة البشري الثالث HER 3 و يلعب دوراً في سرطان الثدي أيضاً.
- ErbB-4: عامل نمور البشرة الرابع HER 4.
في العديد من أنواع السرطان، يمكن أن تؤدي الطفرات التي تؤثر على تشكيل EGFR أو نشاطه إلى حدوث السرطان. [2]
اكتشف عامل نمو البشرة ومستقبلاته من قبل ستانلي كوهين من جامعة فاندربيلت . تلقى كوهين جائزة نوبل في الطب لعام 1986 مشاركة مع ريتا ليفي مونتالسيني لاكتشافهم عوامل النمو .
إن نقص أو قلة تعبير الـEGFR وغيرها من كيناز تيروسين المستقبلات لدى البشر يرتبط بأمراض مثل مرض الزهايمر. في حين يرتبط الإفراط في التعبير عنها مع تشكل مجموعة واسعة من الأورام. يمكن أن يؤدي قطع سلسلة إشارة الـEGFR ، إما عن طريق سد مواقع الربط في المجال خارج الخلوي للمستقبل أو عن طريق تثبيط نشاط كيناز التيروزين داخل الخلايا، إلى وقف نمو الأورام الحاوية على الـEGFR و تحسين حالة المريض.
وظيفة
عدليتم تفعيل مستقبل عامل نمو البشرة هو بروتين عبر غشائي من خلال ارتباط لجينات (Ligands) في المواقع المخصصة لها على المستقبل، بما في ذلك عامل نمو البشرة وعامل تحويل النمو α (TGFα) [3] لا يعرف لمستقبل عامل نمو البشرة الثاني ErbB2 أي لُجين خاص به ومن الممكن أن يكون هذا العامل نشط بشكل أساسي أو يتم تنشيطه عن طريق تنشيط المستقبلات الأخرى في عائلة المستقبلات كالـEGFR.
الدور البيولوجي
عدلإن مستقبل عامل نمو البشرة EGFR ضروري لتشكيل الأقنية في الغدد الثديية، [4] [5] [6] و معاضدات الـEGFR مثل amphiregulin ، TGF-α ، وheregulin تلعب دوراً في تشكل ونمو من الأقنية والفُصيصات الثديية حتى في حالة عدم وجود هرمون الاستروجين و البروجسترون . [7] [8]
دوره في مرض الإنسان
عدلالسرطان
عدلارتبطت الطفرات الوراثية التي تؤدي إلى زيادة إفراز الـEGFR (المعروفة باسم التضخّم أو زيادة التعبير) بعدد من أنواع السرطان، بما في ذلك سرطان الغدة الرئوية (40 ٪ من الحالات) ، وسرطانات الشرج ، [9] ورم أرومي دبقي (50 ٪) وأورام الظهارة الرأس والرقبة (80-100 ٪). [10] هذه الطفرات الجسدية التي تصيب الـ EGFR تؤدي إلى التفعيل المستمر لمستقبلات عامل نمو البشرة والذي يؤدي إلى انقسام الخلايا غير المنضبط. [11] في الـورم أرومي دبقي ، غالبًا ما يتم ملاحظة طفرة معينة في EGFR، تسمى EGFRvIII. [12] إن تضخّم أو اختلالات الـEGFR أو أحد أفراد المجموعة الفرعية سبب في حوالي 30 ٪ من جميع أنواع السرطانات الظهارية .
أمراض الالتهاب
عدلاختلال إشارات الـEGFR لها دور في الصدفية والأكزيما وتصلب الشرايين. [13] [14] ومع ذلك، فأن أدوارها في هذه الأمراض لم تدرس بعد بدقة.
التطبيقات الطبية
عدلكمكان تأثير للأدوية
عدلإن اكتشاف الـEGFR و تحديده كـجين ورمي أدى إلى تطوير العلاجات المضادة للسرطان الموجهة ضد EGFR (وتسمى «مثبطات EGFR»)، بما في ذلك gefitinib [15] erlotinib و afatinib و brigatinib و icotinib [16] لسرطان الرئة و ستوكسيماب لـسرطان القولون. في الآونة الأخيرة، طورت شركة AstraZeneca Osimertinib، وهو الجيل الثالث من مثبطات التيروزين كيناز. [17]
وتستهدف العديد من العلاجات الـEGFR. فالـسيتوكسيماب وبانيتوموماب أمثلة على أجسام مضادة وحيدة النسيلة مثبطة للمستقبل. و هناك أجسام مضادة أحادية النسيلة أخرى قيد التطوبر السريري وهي zalutumumab و nimotuzumab و matuzumab . تسد الأجسام المضادة وحيدة النسيلة نطاق الارتباط للمُستقبل الموجودة خارج الخلية. و مع سد موقع الربط لن يعد بإمكان جزيئات الإشارة أن تلتصق هناك وتنشط كيناز التيروزين في المستقبل.
و هناك طريقة أخرى وهي استخدام جزيئات صغيرة لتثبيط التيروزين كيناز في المستقبل والذي توجد على الجانب السيتوبلازمي للمستقبل أي داخل الخلية. بدون تنشيط الكيناز فأن الـEGFR غير قادر على تنشيط نفسه. من خلال وقف سلسلة إشارة المستقبل في الخلايا التي تعتمد على هذا المسار للنمو فأن نمو الورم وانتشار الخلايا السرطانية يقل. Gefitinib ، erlotinib ، brigatinib و lapatinib هو أمثلة على جزيئات صغيرة مثبطة للـكيناز.
CimaVax-EGF ، و هو لقاح نشط يستهدف EGF كأكبر لُجين لمستقبل عامل نمو البشرة، هذا العلاج يستخدم نهجا مختلفا وهو استخدام الأجسام المضادة ضد لُجين EGF نفسه، وبالتالي حرمان السرطانات التي تعتمد على EGFR من اللُجين الذي ينشط المستقبل وبالتالي النمو السرطاني. [18] يتم استخدامه حالياً كعلاج للسرطان ضد سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة (الشكل الأكثر شيوعًا لسرطان الرئة) في كوبا، ويخضع لتجارب أخرى للحصول على ترخيص في اليابان وأوروبا والولايات المتحدة. [19]
تستهدف العقاقير الجديدة مثل osimertinib ، gefitinib ، erlotinib و brigatinib الـ EGFR مباشرة. و يتم تقسيم المرضى إلى EGFR - إيجابي و EGFR - سلبي، بناء على ما إذا كان اختبار الأنسجة يظهر طفرة أم لا. أظهر المرضى إيجابيي الـEGFR معدل استجابة تقارب 60 ٪، وهو ما يتجاوز معدل الاستجابة للعلاج الكيميائي التقليدي. [20]
ومع ذلك، تتشكل لدى العديد من المرضى مقاومة للادوية. مصدران رئيسيان للمقاومة هما طفرتا T790M و MET oncogene. [20] ومع ذلك ومنذ عام 2010 ، لم يكن هناك إجماع على طرق لمحاربة المقاومة أو موافقة إدارة الأغذية والعقاقير الأمريكية على علاج مركب مؤلف من عدة أدوية.
التأثير السلبي الأكثر شيوعًا لمثبطات الـEGFR و التي تظهر في أكثر من 90٪ من المرضى، هو طفح جلدي حليمي ينتشر عبر الوجه والجذع. يرتبط وجود الطفح بتأثير الدواء المضاد للأورام. [21] في 10 ٪ إلى 15 ٪ من المرضى يمكن أن تكون الآثار خطيرة وتتطلب العلاج. [22] [23]
تهدف بعض الاختبارات إلى التنبؤ بقدر الاستفادة من علاج الـEGFR ، مثل Veristrat . [24]
المراجع
عدل- ^ "Review of epidermal growth factor receptor biology". International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. ج. 59 ع. 2 Suppl: 21–6. 2004. DOI:10.1016/j.ijrobp.2003.11.041. PMID:15142631.
- ^ "ErbB receptors: from oncogenes to targeted cancer treatment". The Journal of Clinical Investigation. ج. 117 ع. 8: 2051–8. أغسطس 2007. DOI:10.1172/JCI32278. PMC:1934579. PMID:17671639.
- ^ note, a full list of the ligands able to activate EGFR and other members of the ErbB family is given in the ErbB article).
- ^ "Activation and function of the epidermal growth factor receptor and erbB-2 during mammary gland morphogenesis". Cell Growth & Differentiation. ج. 9 ع. 9: 777–85. سبتمبر 1998. PMID:9751121.
- ^ "Amphiregulin: role in mammary gland development and breast cancer". Journal of Mammary Gland Biology and Neoplasia. ج. 13 ع. 2: 159–69. يونيو 2008. DOI:10.1007/s10911-008-9075-7. PMID:18398673.
- ^ "The ADAM17-amphiregulin-EGFR axis in mammary development and cancer". Journal of Mammary Gland Biology and Neoplasia. ج. 13 ع. 2: 181–94. يونيو 2008. DOI:10.1007/s10911-008-9084-6. PMC:2723838. PMID:18470483.
- ^ "Effect of exogenous epidermal-like growth factors on mammary gland development and differentiation in the estrogen receptor-alpha knockout (ERKO) mouse". Breast Cancer Research and Treatment. ج. 79 ع. 2: 161–73. مايو 2003. DOI:10.1023/a:1023938510508. PMID:12825851.
- ^ "Induction of ductal morphogenesis and lobular hyperplasia by amphiregulin in the mouse mammary gland". Cell Growth & Differentiation. ج. 7 ع. 12: 1769–81. ديسمبر 1996. PMID:8959346.
- ^ "Growth factor receptor expression in anal squamous lesions: modifications associated with oncogenic human papillomavirus and human immunodeficiency virus". Human Pathology. ج. 40 ع. 11: 1517–27. نوفمبر 2009. DOI:10.1016/j.humpath.2009.05.010. PMID:19716155.
- ^ Kumar، Vinay؛ Abbas، Abul؛ Aster، Jon (2013). Robbins basic pathology. Philadelphia: Elsevier/Saunders. ص. 179. ISBN:9781437717815.
{{استشهاد بكتاب}}: الوسيط غير المعروف|name-list-format=تم تجاهله يقترح استخدام|name-list-style=(مساعدة) - ^ "Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib" (PDF). The New England Journal of Medicine. ج. 350 ع. 21: 2129–39. مايو 2004. DOI:10.1056/NEJMoa040938. PMID:15118073. مؤرشف من الأصل (PDF) في 2018-07-21.
- ^ "EGF mutant receptor vIII as a molecular target in cancer therapy". Endocrine-Related Cancer. ج. 8 ع. 2: 83–96. يونيو 2001. DOI:10.1677/erc.0.0080083. PMID:11397666. مؤرشف من الأصل في 2020-03-10.
- ^ "The EGF receptor - an essential regulator of multiple epidermal functions". European Journal of Dermatology. ج. 10 ع. 7: 505–10. 2000. PMID:11056418.
- ^ "The epidermal growth factor receptors and their family of ligands: their putative role in atherogenesis". Atherosclerosis. ج. 186 ع. 1: 38–53. مايو 2006. DOI:10.1016/j.atherosclerosis.2005.06.038. PMID:16076471.
- ^ "EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy". Science. ج. 304 ع. 5676: 1497–500. يونيو 2004. DOI:10.1126/science.1099314. PMID:15118125.
- ^ "Network meta-analysis of erlotinib, gefitinib, afatinib and icotinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer harboring EGFR mutations". PLoS ONE. ج. 9 ع. 2: e85245. 12 فبراير 2014. DOI:10.1371/journal.pone.0085245. PMC:3922700. PMID:24533047.
{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: دوي مجاني غير معلم (link) - ^ "Osimertinib: First Global Approval". Drugs. ج. 76 ع. 2: 263–73. فبراير 2016. DOI:10.1007/s40265-015-0533-4. PMID:26729184.
- ^ "Clinical development and perspectives of CIMAvax EGF, Cuban vaccine for non-small-cell lung cancer therapy". MEDICC Review. ج. 12 ع. 1: 17–23. Winter 2010. PMID:20387330.
- ^ Patel، Neel (11 مايو 2015). "Cuba Has a Lung Cancer Vaccine—And America Wants It". Wired. مؤرشف من الأصل في 2020-01-14. اطلع عليه بتاريخ 2015-05-13.
- ^ ا ب "Impact of epidermal growth factor receptor and KRAS mutations on clinical outcomes in previously untreated non-small cell lung cancer patients: results of an online tumor registry of clinical trials". Clinical Cancer Research. ج. 15 ع. 16: 5267–73. أغسطس 2009. DOI:10.1158/1078-0432.CCR-09-0888. PMC:3219530. PMID:19671843.
- ^ "Skin rash could predict the response to EGFR tyrosine kinase inhibitor and the prognosis for patients with non-small cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis". PLoS ONE. ج. 8 ع. 1: e55128. 2013. DOI:10.1371/journal.pone.0055128. PMC:3559430. PMID:23383079.
{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: دوي مجاني غير معلم (link) - ^ "Management of EGFR-inhibitor associated rash: a retrospective study in 49 patients". European Journal of Medical Research. ج. 17 ع. 1: 4. 2012. DOI:10.1186/2047-783X-17-4. PMC:3351712. PMID:22472354.
{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: دوي مجاني غير معلم (link) - ^ "Mechanisms of cutaneous toxicities to EGFR inhibitors". Nature Reviews. Cancer. ج. 6 ع. 10: 803–12. أكتوبر 2006. DOI:10.1038/nrc1970. PMID:16990857.
- ^ "VeriStrat: a prognostic and/or predictive biomarker for advanced lung cancer patients?". Expert Review of Respiratory Medicine. ج. 8 ع. 1: 1–4. فبراير 2014. DOI:10.1586/17476348.2014.861744. PMID:24308656.
