الوراثة فوق الجينية والفصام

إن علم الوراثة فوق الجينية (epigenetics) لمرض الفصام  (schizophrenia)هو دراسة كيفية تنظيم وتغيير التغيرات الوراثية المتوارثة بواسطة البيئة والعوامل الخارجية، وكيف تؤثر هذه التغييرات تشكل وتؤثر على بداية وتطور انفصام الشخصية. يدرس علم الوراثة فوق الجينية أيضا كيف يمكن نقل هذه التعديلات الجينية إلى الأجيال القادمة. الفصام هو اضطراب موهِن وغالبا ما يساء فهمه ويؤثر على 1٪ من سكان العالم. في حين أن الفصام هو اضطراب مدروس جيدًا، فإن علم الوراثة فوق الجينية يوفر وسيلة جديدة للبحث والتفهم والعلاج.

خلفية

تاريخيا، تمت دراسة الفصام وفحصه من خلال نماذج مختلفة، أو من خلال مدارس الفكر. في أواخر 1870، بدأ إميل كريبلين (Emil Kraepelin) فكرة دراسته كمرض. وهناك نموذج آخر، قدمه زوبين وسبرينج (Zubin and Spring) في عام 1977، كان نموذج ضعف القدرة على تحمل الضغوط حيث يتمتع الفرد بخصائص فريدة تمنحه القوة أو نقاط الضعف للتعامل مع الإجهاد، وهو الاستعداد لمرض انفصام الشخصية. وفي الآونة الأخيرة، مع فك رموز الجينوم البشري  (human genome)، كان هناك تركيز على تحديد جينات محددة لدراسة المرض. ومع ذلك، واجه نموذج الوراثة مشاكل مع نتائج غير متناسقة وغير حاسمة ومتغيرة. أحدث مدرسة فكرية تدرس الفصام درسته من خلال الوراثة.

تم وصف فكرة علم الوراثة فوق الجينية منذ عام 1942، عندما وصفها كونراد وادينجتون (Conrad Waddington) بكيفية تنظيم الجينات من خلال البيئة. ومع تقدم المجال والتقنية المتاحة، يشير المصطلح أيضًا إلى الآليات الجزيئية للتنظيم. أصبح مفهوم أن هذه التغييرات الوراثية يمكن أن تنتقل إلى الأجيال القادمة أصبحت أكثر قبولا.

في حين أن علم الوراثة هو مجال دراسي جديد نسبيا، إلا أن التطبيقات المحددة والتركيز على الاضطرابات العقلية مثل الفصام هو مجال حديث أكثر للأبحاث.

الانفصام في الشخصية، الشيزوفرينيا Schizophrenia:

الأعراض:

يمكن تصنيف الأعراض الأساسية لمرض انفصام الشخصية إلى ثلاث فئات واسعة. وغالبا ما تستخدم هذه الأعراض لبناء ودراسة النماذج الحيوانية من الفصام في مجال علم الوراثة فوق الجينية. تعتبر الأعراض الإيجابية انحرافات في الجهاز الحوفي (limbic system)، في حين تعتبر الأعراض السلبية والمعرفية تشوهات الفص الجبهي (frontal lobe).

الأعراض الإيجابية:

1.   هلوسة (Hallucination)

2.   الأوهام والبارانويا (Delusions and paranoia)

3.   اضطرابات الفكر (Thought disorders)

الأعراض السلبية:

1.   لا مبالاة (Apathy)

2.   فقر الكلام (Poverty of speech)

3.   مشاعر مسطحة أو فاترة (Flat or blunted emotions)

الاختلالات المعرفية:

1.   ضعف الذاكرة العاملة

2.   أفكار غير منظمة

3.   اختلالات ادراكية

التوريث (Heritability):

هناك قدر كبير من الأدلة لإثبات أن الفصام مرض وراثي. إحدى الأدلة الرئيسية هي دراسة توأمية أظهرت أن احتمالية الإصابة بالمرض هي 53٪ لعضو واحد من التوائم المتماثلة الزيجوت (monozygotic twins) (توأمان مع نفس الشفرة الوراثية)، مقارنة بـ 15٪ للتوائم ثنائية الزيجوت (dizygotic twins)، اللذان لا يشتركان في الحمض النووي الدقيق. يتساءل آخرون عن دليل التوريث بسبب تعاريف مختلفة لمرض انفصام الشخصية وبيئة مشابهة لكلتا التوأمين.

حقيقة أن التوائم المتماثل لا يشترك في معدل توافق 100٪ تشير إلى أن العوامل البيئية تلعب دورًا في ضعف وتطور الاضطراب. هناك العديد من العوامل البيئية التي تم اقتراحها، بما في ذلك استخدام الماريجوانا والمضاعفات أثناء الحمل والحالة الاجتماعية والاقتصادية والبيئة، وسوء تغذية الأمهات. مع تقدم مجال علم الوراثة فوق الجينية، من المرجح أن يتم النظر في هذه العوامل وغيرها من عوامل الخطر الخارجية في الدراسات الوبائية.

علم الوراثة (Genetics):

تم تحديد العديد من الجينات على أنها مهمة في دراسة الفصام، ولكن هناك عدد قليل منها لها أدوار خاصة عند دراسة التعديلات الجينية للمرض.

1.   GAD1 - GAD1 ترمز للبروتين GAD67، وهو الإنزيم الذي يحفز تكوين GABA من الغلوتامات. أظهر الأفراد المصابون بالفصام انخفاضًا في مستويات GAD67 ويعتقد أن هذا العجز يؤدي إلى مشاكل في الذاكرة العاملة، من بين حالات ضعف أخرى.

2.   RELN- RELN ترمز لريلين (reelin)، وهو بروتين خارج الخلية ضروري لتشكيل الذكريات والتعلم من خلال اللدونة. ويعتقد أن ريلين ينظم الخلايا العصبية القريبة المنتجة للغلوتامات.

يتم إنشاء كل من البروتينات من قبل الخلايا العصبية GABAergic. وقد أظهرت العديد من الدراسات أن مستويات كل من (reelin) و GAD67 يتم تقليلها في المرضى الذين يعانون من الفصام.

3.   BDNF - العامل العصبي المشتق من الدماغ                                      (Brain-derived neurotrophic factor)، هو جين آخر مهم في دراسة علم الوراثة الفصام. يلعب BDNF دوراً حاسماً في الإدراك والتعلم وتشكيل الذاكرة والقابلية للتأثر بالتجارب الاجتماعية والحياتية.

طرق البحث:

يمكن دراسة علم الوراثة فوق الجينية (Epigenetics) وبحثها من خلال أساليب مختلفة. واحدة من أكثر الطرق شيوعا هي النظر إلى أنسجة دماغية بعد الموت لمرضى الشيزوفرينيا وتحليلها للواسمات الحيوية. تشمل الطرق الشائعة الأخرى دراسات زراعة الأنسجة من العصبونات، وتحليل الجينوم على نطاق واسع للخلايا غير الدماغية في المرضى الأحياء.

تعديلات جينية:

علم الوراثة فوق الجينية هو دراسة كيفية تنظيم الجينات من خلال الآليات الجزيئية القابلة للانعكاس. تعديل التغيرات الوراثية الجينية من خلال تنشيط الجين الذي يرمز إلى بروتين معين، أو قمع الجين. هناك فئتان رئيسيتان من التعديلات: مثيلة الحمض النووي، والتعديلات على الهستونات. وقد أظهرت نتائج البحوث أن العديد من الأمثلة على كل من هذه التغييرات ترتبط بمرض انفصام الشخصية وأعراضه.

مثيلة الحمض النووي (DNA methylation) :

مثيلة الحمض النووي هي إضافة تساهمية لمجموعة الميثيل (methyl group) إلى جزء من شفرة الحمض النووي. تضاف هذه المجموعات –“CH3” إلى بقايا السيتوزين (cytosine) بواسطة إنزيمات DNMT (DNA Methytransferases). تتداخل مجموعة ميثيل الترابط مع مناطق المحفز مع ربط عوامل النسخ وتسكت الجين من خلال منع نسخ هذا الكود. إن مثيلة الحمض النووي هي واحدة من أكثر آليات التخلُّق المتجذرة دراسةً، وقد كانت هناك العديد من النتائج التي تربطه بالفصام.

·      مثيلة من جينات GABAergic (Methylation of GABAergic genes):

وقد ثبت باستمرار في دراسات مختلفة أن مستويات (reelin) و GAD67 يتم تنظيمها في عينات الأنسجة القشرية والحصين من الأفراد المصابين بالفصام. يتم استخدام هذه البروتينات من قبل الخلايا العصبية GABAergic، ويمكن أن تؤدي التشوهات في مستوياتها إلى بعض الأعراض الموجودة لدى الأفراد المصابين بالفصام. توجد جينات هذين البروتينين في مناطق الشفرة الوراثية التي يمكن ميثليتها. وقد أثبتت الدراسات الحديثة وجود صلة وراثية بين مستويات البروتينات والفصام. وجدت إحدى الدراسات أن الخلايا العصبية القشرية ذات المستويات الأقل من GAD67 و (reelin) أظهرت أيضًا زيادة في مستويات DNMT1، أحد الإنزيمات التي تضيف مجموعة الميثيل. وقد تبين أيضا أن حالة من نوع الفصام يمكن أن تحرض في الفئران عندما كانت تعطى بشكل مزمن l-methionine، وهي سلائف ضرورية لنشاط DNMT. هذه النتائج وغيرها توفر صلة قوية بين التغيرات اللاجينية وانفصام الشخصية.

·      ميثيل من BDNF (Methylation of BDNF):

يمكن أن يؤثر مثيلة الحمض النووي أيضًا على التعبير عن BDNF (العامل العصبي المشتق من الدماغ). إن البروتين BDNF مهم للإدراك، والتعلم، وحتى الضعف لصدمة الحياة المبكرة. صن ايت ال.)  (Sun et al. أظهرت أن حالة الخوف أدت إلى تغييرات في مستويات مثيلة الحمض النووي في المناطق المروج BDNF في الخلايا العصبية (hippocampus). وقد تبين أيضا أن تثبيط نشاط DNMT أدى إلى تغير في مستويات BDNF في (hippocampus). كما ثبت أن مثيلة الحمض النووي BDNF تتأثر بالتجارب الاجتماعية ما بعد الولادة، والبيئة المجهدة، وحرمان التفاعل الاجتماعي. وعلاوة على ذلك، فقد تم ربط هذه المحفزات بزيادة القلق، ومشاكل الإدراك، وما إلى ذلك. في حين لم يتم إنشاء ارتباط مباشر بين الفصام ومستويات BDNF، تشير هذه النتائج إلى وجود علاقة بالعديد من المشكلات المشابهة للأعراض.

تعديلات هيستون (Histone modifications):

(Histones) هيستونات هي البروتينات التي يتم التفاف الكروموسوم الحمض النووي حولها. توجد الهستونات على شكل أوكتامير (مجموعة من 8 بروتينات) ويمكن تعديلها من خلال (acetylation)، ومثيلتها (methylation)، و(SUMOylation)، وما إلى ذلك. هذه التغييرات يمكنها إما فتح أو إغلاق الكروموسوم. وبالتالي، اعتمادا على أي هيستون يتم تعديله والعملية الدقيقة، يمكن أن تكون تعديلات الهيستون إما معزز أو غير معززة للتعبير الجيني.

نظرًا لأن المجال الفرعي لتعديلات الهستون جديد نسبيًا، فليس هناك الكثير من النتائج حتى الآن. وقد وجدت بعض الدراسات أن المرضى الذين يعانون من الفصام لديهم مستويات أعلى من المثيلة في H3 (الهستون الثالث في الأوكتامر) في القشرة المخية قبل الجبهية (prefrontal cortex) ، وهي منطقة يمكن أن تكون ذات صلة بالأعراض السلبية. وقد تبين أيضًا أن                                                          (histone acetylation and phosphorylation) تزداد في المروج لبروتين BDNF، الذي يشارك في التعلم والذاكرة.

وقد وجدت دراسات حديثة أن نسيج دماغي بعد الوفاة من مرضى الفصام لديهم مستويات أعلى من HDAC، (histone deacetylase)، وهو إنزيم يزيل مجموعات الأسيتيل acetyl من الهستونات. ترتبط مستويات HDAC1 عكسيا مع تعبير البروتين GAD67، والذي ينخفض في المرضى الذين يعانون من مرض انفصام الشخصية.

التوريث (Heritability):

وقد أظهرت الدراسات أن التغييرات الجينية يمكن أن تنتقل إلى الأجيال القادمة من خلال الانقسام الاختزالي والانقسام الفتيلي. تشير هذه النتائج إلى أن العوامل البيئية التي يواجهها الوالدان يمكن أن تؤثر على كيفية تنظيم الشفرة الوراثية للطفل. أظهرت نتائج الأبحاث أن هذا صحيح بالنسبة للمرضى المصابين بالفصام أيضًا. وقد أظهرت دراسة أخرى أن مثيلة الجين BDNF، والتي يمكن أن تتأثر الإجهاد في وقت مبكر من الحياة وإساءة استخدامها، هو أيضا قابلة للانتقال إلى الأجيال القادمة.

المخاطر البيئية وأسبابها:

في حين لم تكن هناك العديد من الدراسات التي تربط بين العوامل البيئية والآليات المتعلقة بالتخلق الوراثي المرتبطة بالفصام في هذه المرحلة، فقد أظهرت بعض الدراسات نتائج مثيرة للاهتمام. العمر المتقدم الأب هو أحد عوامل الخطر لمرض الشيزوفرينيا، وفقا لبحث حديث. هذا من خلال الطفرات، التي تسبب تغيرات تلقائية أخرى، أو من خلال البصمة الجينومية. مع تقدم العمر، قد يحدث المزيد والمزيد من الأخطاء في عملية الوراثة اللاجينية. هناك أيضا دليل على العلاقة بين استنشاق البنزين من خلال حرق الخشب والتنمية الشيزوفرينية. قد يحدث هذا من خلال التغييرات اللاجينية. كما تم ربط الميتامفيتامين (methamphetamine) بمرض انفصام الشخصية أو أعراض نفسية مشابهة. وجدت دراسة حديثة أن مستخدمي الميثامفيتامين قاموا بتغيير مستويات DNMT1، على غرار الطريقة التي أظهر بها المرضى الذين يعانون من الفصام مستويات غير طبيعية من DNMT1 في الخلايا العصبية GABAergic.

واحدة من أكثر النتائج المثيرة للاهتمام المتعلقة بعامل بيئي مع آليات جينية الفصام هو التعرض للنيكوتين. وقد تم الإبلاغ على نطاق واسع أن 80 ٪ من المرضى الذين يعانون من الفصام يستخدمون نوعا من التبغ. وعلاوة على ذلك، بدا أن التدخين يزيد من الإدراك لدى الأفراد المصابين بالفصام. ومع ذلك، لم يكن سوى دراسة حديثة (Satta et al.)  أظهرت أن النيكوتين يؤدي إلى انخفاض مستويات DNMT1 في الخلايا العصبية الفأرية GABAergic، وهو جزيء يضيف مجموعات الميثيل إلى الحمض النووي. هذا أدى إلى زيادة التعبير عن GAD67.

قيود البحث:

هناك العديد من القيود على طرق البحث الحالية والنتائج العلمية. إحدى مشكلات الدراسات التي أجريت بعد الوفاة هي أنها تظهر لقطة واحدة فقط لمريض مصاب بمرض انفصام الشخصية. وبالتالي، من الصعب تحديد ما إذا كانت نتائج المؤشرات البيولوجية مرتبطة بعلم مرض انفصام الشخصية.

وهناك قيد آخر يتمثل في أن النسيج الأكثر ملاءمة، أي الأنسجة في الدماغ، مستحيل الحصول عليه في حياة المرضى المصابين بالفصام. للتغلب على هذا، استخدمت العديد من الدراسات مصادر أكثر سهولة، مثل الخلايا الليمفاوية أو خطوط الخلايا الجرثومية، حيث أظهرت بعض الدراسات أن الطفرات اللاجينية يمكن اكتشافها في الأنسجة الأخرى.

كما تخضع الدراسات اللاجينية للاضطرابات مثل الفصام إلى موضوعية التشخيص النفسي والطبيعة الطيفية لمشاكل الصحة العقلية. وقد أدت هذه المشكلة مع تصنيف مشاكل الصحة العقلية إلى أنماط ظاهرية وسيطة قد تكون مناسبة بشكل أفضل.

الكشف والعلاج:

لقد أتاح ظهور علم الوراثة المتجذرة كسبيل لمتابعة الأبحاث الفصامية العديد من الاحتمالات للكشف المبكر والتشخيص والعلاج. في حين أن هذا المجال لا يزال في مرحلة مبكرة، هناك بالفعل نتائج واعدة. وقد أظهرت بعض دراسات الدماغ بعد الوفاة التي تبحث في التعبير الجيني لمثيل الهيستون نتائج واعدة يمكن استخدامها للكشف المبكر عن المرضى الآخرين. ومع ذلك، فإن الجزء الأكبر من التركيز البحثي متعدية والنتائج التي توصلت إليها كانت على التدخلات العلاجية.

التداوي:

نظرًا لأن التغيرات الوراثية اللاجينية قابلة للانعكاس والعقاقير والأدوية سريعة التأثر، فهناك قدر كبير من الوعد في تطوير العلاجات. وكما أشار الكثيرون، فإن الفصام هو اضطراب مدى الحياة الذي كان له تأثيرات واسعة الانتشار. وبالتالي، قد لا يكون من الممكن عكس المرض بالكامل. ومع ذلك، تشير النتائج الحديثة إلى أنه من الممكن علاج المرضى الذين يعانون من الفصام، أو تخفيف الأعراض، أو تحسين فعالية الأدوية المضادة للذهان (anti-psychotic medication).

·      استهداف تعديلات الهستونات (Targeting histone modifications):

مثبطات (histone deacetylase) هي فئة واحدة من العقاقير التي يجري التحقيق فيها. وقد أظهرت الدراسات أن مستويات reelin و GAD67 (التي تنخفض في نماذج حيوانية انفصام الشخصية) يتم تنظيمها بعد العلاج باستخدام مثبطات HDAC. علاوة على ذلك، هناك فائدة إضافية تتمثل في الانتقائية، حيث يمكن أن تكون مثبطات HDAC محددة لنوع الخلايا، ونوع الأنسجة، وحتى مناطق الدماغ.

HMT مثبطات (histone demethylase) أيضا تعمل على الهستونات. أنها تمنع (demethylation) من بروتين هيستون H3K4 وفتح هذا الجزء من الكروماتين. وقد تبين أن (Tranylcypromine)، وهو مضاد للاكتئاب، لديه خصائص تثبيط HMT، وفي دراسة، أظهر علاج المرضى الذين يعانون من الفصام مع (tranylcypromine) تحسينات بشأن الأعراض السلبية.

·      استهداف الميثيل الحمض النووي (Targeting DNA methylation):

كما ثبت أن مثبطات DNMT تزيد من مستويات بروتين (reeling) و GAD67 في الخلايا. ومع ذلك، فإن بعض مثبطات DNMT الحالية، مثل                  (zebularine and procainamide)، لا تعبر حاجز الدم في الدماغ ولن تثبت كعلاج فعال. في حين أن مثبطات DNMT تمنع إضافة مجموعة الميثيل، فهناك أيضًا بحث تم إجراؤه على محرضات (DNA demethylate)، والتي تحرض دوائيًا إزالة مجموعات الميثيل. وقد ثبت أن الأدوية المضادة للذهان (antipsychotic) الحالية، مثل (clozapine and sulpiride)، تؤدي أيضًا إلى إزالة الميثيل.