مستخدم:Tasnim Alzen/ملعب

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3025154/]

الأساس البيولوجي لإدمان التبغ: الآثار المترتبة على علاج الإقلاع عن التدخين

نبذة عن الموضوع

أصبح استخدام التبغ شائعًا في جميع أنحاء العالم بعد اكتشاف الأمريكتين. التبغ، وهو نبات يحمل في أوراقه ألكالويد يسمى النيكوتين، وهو مسؤول ليس فقط عن العديد من التغيرات الفيزيولوجية المرضية ولكنه يطور أيضا تسهيلات لعمله في الجسم مع الاستخدام المتكرر. تشير الدراسات إلى أن النوع الفرعي لمستقبلات أستيل النيكوتين ألفا -4 بيتا 2 هو المستقبل الرئيسي الذي يتوسط الاعتماد على النيكوتين. يعمل النيكوتين على هذه المستقبلات لتسهيل إطلاق الناقلات العصبية (الدوبامين وغيره) ، مما يؤدي إلى الشعور بالسرور و تعديل المزاج. التعرض المتكرر للنيكوتين يطور ما يسمى بالتكيف العصبي للمستقبلات، مما يؤدي إلى تحمل العديد من آثار النيكوتين. تظهر أعراض الانسحاب على توقف استخدام التبغ، والتي تتسم بالتهيج، القلق، زيادة في الأكل، الاضطراب، خلل في تنظيم عمليات الايض و العمليات الفسيولوجية الاخرى من بين الأعراض الأخرى. العلاجات الدوائية للإقلاع عن التدخين يجب أن تقلل من أعراض الانسحاب (التوقف عن التدخين) وتمنع الآثار المعززة للنيكوتين التي تم الحصول عليها من التدخين دون التسبب في آثار ضارة مفرطة.

كلمات البحث: مستقبلات الأستيل كولين، الإدمان، الدوبامين، النيكوتين

المقدمة

يعد استخدام التبغ بالتأكيد أحد أغرب السلوكيات البشرية!! [1] كيف يفعل ما يقرب من ثلث سكان العالم من البالغين هذا الفعل الغريب بانتظام، والذي يعتبر أمرا ضروريا ليس للحفاظ على الحياة ولا لتلبية الاحتياجات الاجتماعية أو الثقافية أو الروحية؛ فعل حتى أتباعه اعترفو بأنه ضار بالصحة و مقيت [2] إن انتشار استخدام التبغ واستمراره في مواجهة المحاذير القوية، في وقتنا، على الرغم من المخاطر الصحية المتفق عليها بشكل عام، هي ظاهرة ملحوظة. في غضون فترة قصيرة بعد ملاحظة كريستوفر كولومبس لأول مرة هذا السلوك الغريب للتدخين بين سكان أمريكا في عام 1492، انتشر استخدام التبغ في جميع أنحاء العالم واتخذ أهمية اجتماعية وسياسية وصناعية واقتصادية وطبية كبيرة.[3] هذه 500 سنة من اكتشاف التبغ قدمت فرصة كبيرة للقوى التجارية لإملاء إتاحته العالمية عن طريق الإدمان الهندسي على التبغ بين مستخدميه. [4] نحن نعلم الآن أن هذا السلوك الغريب يبدو مدفوعًا بالتأثيرات الدوائية للنيكوتين الموجودة في أوراق التبغ ودخان التبغ. كما نعلم أن تعاطي التبغ يضر بالجسم، يسبب العديد من الأمراض، يقصر من العمر ويؤدي إلى الوفاة المبكرة.[5]

التبغ هو منتج نباتي تم الحصول عليه من عضو هام في عائلة (Solanaceae) في المملكة النباتية.[6] خلافا لغيرها من أعضاء هذه العائلة ، مثل الطماطم والبطاطا ، التي لها دور غذائي غير مثير للجدل ، يحمل نبات التبغ في أوراقه كميات من الألكلويدات، النيكوتين الذان السلطة على عقل الإنسان. .[1] Nicotiana tobaccum هو المصدر الرئيسي للتبغ، على الرغم من أن معظم التبغ في شمال الهند وأفغانستان يأتي من Nicotiana rustica.[6] بعد الحصاد والمعالجة ، يتم تصنيع أوراق التبغ إلى منتجات مستهلكة ، غير دخانية وللتدخين. المنتجات اللا دخانية هي للمضغ والإستنشاق والتطبيق المحلي، في حين أن تدخين التبغ هو في شكل السجائر ، والسيجار ، والشيشة.[2]

تدخين السجائر هو الأكثر شيوعًا من حيث الانتشار والعواقب الصحية. [1] في السياق الهندي تدخين ال ((beediهو الأكثر شيوعا لأسباب اقتصادية. [2] من الطرف المتقد للسيجارة المشتعلة والتي تحترق عند درجة حرارة (800) درجة مئوية (1600-1800 درجة فهرنهايت) ، يسحب المدخن مع كل نفخة في فمه ورئتيه مجففات ساخنة من الغازات والعديد من الجزيئات. تم الكشف عن حوالي 4000 مادة كيميائية في دخان التبغ في حين أن هناك حوالي 3000 مادة كيميائية في التبغ الذي لا يدخن. النيكوتين هو المكون النشط الكيميائي الرئيسي الموجود في التبغ.

النيكوتين في التبغ

النيكوتين هو ألكلويد (1- ميثيل - 2 – (3– بيرودل) بيروليدين)، مع وجود الكربون والهيدروجين والنيتروجين بنسبة C10 و H14 و N2 لتشكيل حلقة مزدوجة في بنيته. في حالته النقية، يكون النيكوتين سائلًا عديم اللون، متطاير(يتبخر على درجة غليان صغيرة نسبيا)، شديد القلوية (قاعدي) الذي يحول اللون الأصفر الباهت إلى البني الغامق عند التعرض للهواء مما يمنحه رائحة التبغ المميزة. [12,] تم عزل النيكوتين لأول مرة من أوراق التبغ بواسطة العالمين (Posselt) و (Reimanbasic) في عام 1828 ومنذ ذلك الحين تم دراسته على نطاق واسع.[7] وهو مادة كيميائية شديدة السمية وقد تكون مميتة مسؤولة عن عدد من التغيرات المرضية الفسيولوجية في الجسم، قطرة واحدة من النيكوتين النقي كافية لقتل كلب (أو انسان) في غضون دقائق. [8] في التبغ الذي لا يدخن ، يذوب النيكوتين في ورقة التبغ الرطبة كملح قابل للذوبان في الماء بينما في السيجارة مشتعلة، يتطاير النيكوتين ويكون موجودا في الدخان على شكل ذرات نيكوتين حرة معلقة على قطرات صغيرة جدا من القطران. لا يسبب النيكوتين تأثيرات ضارة فحسب، بل يعطي المدخن القدرة على تحمل تأثيره (Tolerance) بشكل مشابه للأدوية التي تسمى (dependence producing drugs)و نعني هنا بالتحمل بأنه حالة فسيولوجية تتناقص فيها الفعالية الدوائية و استجابة المريض فيتكيف مع الدواء بعد الاستعمال المتكرر له مما يستلزم زيادة الجرعة للحصول على نفس التأثير و هذا بدوره قد يسبب الإدمان. [4] يعتبر النيكوتين أيضا بوابة للمواد المخدرة الضارة الأخرى مثل الماريجوانا والكحول. [7]

النيكوتين في الجسم

يؤثر النيكوتين على الدماغ وأجزاء أخرى من الجهاز العصبي. من دخان التبغ يدخل النيكوتين مجرى الدم عبر الرئتين بينما يمر النيكوتين في التبغ الذي لا يدخن عبر الغشاء المخاطي للفم والأنف أو الجلد. يحدث الامتصاص الرئوي، وهو الأكثر تفضيلاً وربما الأكثر شيوعًا، في غضون ثوان. من الرئتين ، يتم امتصاص المواد الكيميائية في الدخان في أنظمة الجسم وتحمل بسرعة إلى أجزاء مختلفة من الجسم. منتجات النيكوتين التي تستهلك عن طريق الفم و الاستنشاق و غيرها من المنتجات اللا دخانية يتم امتصاصها بشكل تدريجيا أكثر. [9] يختلف مقدار مدخول النيكوتين من سيجارة واحدة على نحو واسع ، وفقًا لرغبة المدخن لضبط مستوى الجرعة. يتراوح مقدار امتصاص النيكوتين من 10 ملغ / يوم إلى 80 ملغ / يوم ، أو 0.4 ملغ إلى 1.6 ملغ / سيجارة. [10] بعد الامتصاص، ينتقل النيكوتين بسرعة ويصل إلى الدماغ في غضون سبع ثوان. يعبر بسهولة الحاجز الدموي الدماغي. هذا الاندفاع المفاجئ للنيكوتين في الدماغ يؤدي إلى ارتفاع ضغط الدم بسبب تحفيز الغدد الكظرية مما يؤدي إلى إفراز الإيبينيفرين. هناك أيضا إطلاق مفاجئ من الجلوكوز وزيادة في التنفس ومعدل ضربات القلب ، وتضيق الشرايين وزيادة في اليقظة. العديد من هذه التغييرات نتجت من خلال تأثيرها على كل من الجهاز العصبي المحيطي والمركزي. يسبب النيكوتين إطلاق الدوبامين، وبالتالي، فإن المكافآت النفسية النشطة تحدث بسرعة ويتم تعزيز هذه المكافآت بشكل كبير. [7] يتم توزيع النيكوتين إلى جميع أنحاء الجسم، في الغالب إلى العضلات الهيكلية والدماغ، ينشط النيكوتين مستقبلات محددة تعرف باسم المستقبلات الكولينية. يرتبط النيكوتين بالمستقبلات في الدماغ، حيث يؤثر على الأيض الدماغي. ثم يتم توزيع النيكوتين في جميع أنحاء الجسم. إذا لم يتم امتصاص النيكوتين بسرعة من الرئتين، فلن يأخذه الناس على شكل دخان. إذا لم يتم رفعه إلى الدماغ ، فلن يمارس تأثيراته النفسية - الدوائية ؛ إذا لم يتم إفرازه بسرعة، فمن المحتمل ألا يتم تناوله على شكل جرعات متكررة.

النيكوتين والأسيتل كولين (nAChRs: nicotine acetylcholine receptors )

يشبه النيكوتين في بنيته الأستيل كولين (Ach) الذي ينقل المعلومات من عصبون إلى آخر.عندما يتم تحفيزعصب معين، في البداية يتم نشر الإثارة على طول الألياف العصبية على شكل اندفاع كهربائي وعند نهاية العصب؛ يتم إطلاق الأستيل كولين من الحويصلة المشبكية في الشق المشبكي، الذي يحفز مستقبلات الأستيل كولين في الخلايا العصبية المجاورة، ويستخدم الناقل العصبي كرسول لتمرير المعلومات المحمولة على الأعصاب. بهذه الطريقة يتم نقل الرسائل من الجسم إلى الدماغ، من الدماغ إلى الجسم وبين الأجزاء المختلفة من الدماغ والحبل الشوكي. [2] يشارك الأستيل كولين (Acetylcholine) في الأنظمة المعنية بالإثارة العقلية والجسدية، التعلم والذاكرة والعديد من جوانب العاطفة. هناك أيضا مستقبلات أخرى للأستيل كولين في الجسم، بصرف النظر عن تلك الموجودة في نقاط الاشتباك العصبي. كما أنها توجد عند تقاطع العصب والعضلات والأعصاب وبعض الغدد. تستجيب مستقبلات الأستيل كولين فقط للأستيل كولين حيث تتعرف على جزيء الأستيل كولين بواسطة موضع شحنتين كهربائيتين، واحدة موجبة وواحدة سالبة، موجودة في مواقع معينة من الجزيء. [شكل 1] تكون المسافة بين هاتين الشحنتين دائما ثابتة وتتطابق مع موقعين متباعدين بشكل مساوي لها ولكنهما متقابلين بالشحنة على المستقبل. ينجذب جزيء الأستيل كولين لمستقبل الأستيل كولين ومن ثم يلائمها بشكل مريح بحكم تكوينهما المتبادل و المناسب. في جزيء النيكوتين، تكون الشحنة الموجبة على الأمونيوم والشحنة السالبة على حلقة البيريدين هي نفس المسافة تماما كما هي في جزيء الأستيل كولين. هذا التشابه البنيوي هو الذي يجعل جزيء النيكوتين يتفاعل مع مستقبلات الأستيل كولين.

من الناحية الفيسولوجية، تستجيب هذه المستقبلات إلى الأسيتيل كولين الطبيعي لكن النيكوتين ينشطها أيضًا، ولكن خلافاً للأستيل كولين، يبقى النيكوتين لفترة أطول، ونتيجة لذلك يتم إزالة نسبة من nAChRs. يؤدي التعرض المتكرر للنيكوتين إلى زيادة عدد nAChRs في أدمغة الحيوانات في المختبر و المدخنين البشريين. يمكن أن يكون لتنشيط nAChRs بالنيكوتين عدد من النتائج في الخلايا العصبية المتلقية، بما في ذلك إطلاق العديد من الناقلات العصبية الأخرى.

شكل1) ( تركيب النيكوتين والأستيل كولين

البيولوجيا العصبية لإدمان النيكوتين مستقبلات النيكوتين الأستيل كولين

تصنف مستقبلات الأستيل كولين في جميع أنحاء الجسم على أنها مستقبلات النيكوتين (تلك التي تستجيب للنيكوتين) ومستقبلات المسكارين) (muscarine (تلك التي تستجيب للمسكارين). إن قدرة النيكوتين على الدمج مع مستقبلات الأستيل كولين تعني أنه يمكن أن يحدث تأثيرات مثل الأستيل كولين عند جميع نقاط الاشتباك العصبي حيث توجد مستقبلات أسيتيل كولين النيكوتين (nAChRs) التي يمكن أن تثير اندفاعات كهربائية أسفل الألياف العصبية ما بعد المشبكية، والتي تؤدي إلى تأثيرات تحدث فقط عندما يتم إطلاق الأستيل كولين بعد تحفيز الأعصاب ما قبل المشبكية. نقاط الاشتباك العصبي التي تنطوي على الأستيل كولين منتشرة جدا في الجسم، مما يؤثر على أنظمة تتراوح من القلب والأوعية الدموية إلى النفسية والتفاعل أيضا مع أنظمة الارسال الأخرى مما يدل على أن النيكوتين لديه تأثيرات متنوعة. لا تنتج الإثارة الكهربية للأعصاب دفعة واحدة فقط بل مجموعة كاملة من النبضات، يفرض هذا العدد الوافر من النبضات مطلبا عند التشابكات وهو أن يتم عكس تركيبة المرسل مع المستقبل بسرعة بين كل نبضة، تاركا المستقبل حرا ليجتمع مع الحزمة التالية من الأستيل كولين المتحرر.

يرتبط النيكوتين بمستقبلات الأستيل كولين (nAChRs) في الدماغ ويؤثر على عملية التمثيل الغذائي الدماغي عن طريق تحفيز هذه المستقبلات. تحفيز( nAChRs presynaptic )على الخلايا العصبية يزيد من تدفق المرسل وكذلك الأيض. تؤدي الإدارة المزمنة للنيكوتين إلى إزالة التحسس وتعطيل nAChRs [11،12] مع تنظيم لاحق لمواقع nAChRs. تتركز المستقبلات الكولينية في مناطق الدماغ المتوسط، مثل mid-brain tegmentum، المخطط (the striatum)، النواة المتكئة (NAc)، the ventral tegmentum[13] وكذلك في العضلات والغدد الكظرية والقلب والأعضاء الأخرى. عادة ما يتم تنشيط هذه المستقبلات عن طريق الأستيل كولين. وبالإضافة إلى الارتباط بمستقبلات الأسيتيل كولين (nAChRs) ، يرتبط النيكوتين أيضًا بالمستقبلات الكولينية في العقد اللاإرادي ، والنخاع الكظري ، والمستقبلات الكيميائية للأجسام السباتية والجسم الأبهري والتقاطع العصبي العضلي. المواقع المحددة للارتباط في الدماغ هي الوطاء ، المهاد ، الدماغ المتوسط ، جذع الدماغ والقشرة الدماغية. يرتبط النيكوتين أيضًا بالمستقبلات في الخلايا العصبية الدوبامينية (nigrostriatal and mesolimbic dopaminergic neurons). عندما يتم تحفيز المستقبلات الدوبامينية، فإنها تطلق أستيل كولين، النورابينفرين، دوبوتين السيروتونين، فاسوبريسين، هرمون النمو و ACTH. النيكوتين هو واحد من أكثر المحفزات فعالية لمسار الدوبامين في الدماغ المتوسط [14-16]. عمل النيكوتين على locus coeruleus ينظم اليقظة والإثارة والتركيز وتفاعلات الإجهاد مما يجعل مستخدمي التبغ أكثر يقظة. بسبب التفاعل بين النيكوتين ومستقبلات الأستيل كولين النيكوتين عالية -الانجذاب العصبية (nAChRs)، يؤثر النيكوتين على التعلم والذاكرة وغيرها من الوظائف.

النيكوتين أيضا يغير وظيفة بعض الناقلات العصبية المتورطة في التسبب في بعض الاضطرابات النفسية الرئيسية. وتشمل: الدوبامين، والنوربينيفرين، والسيروتونين (5-HT)، والغلوتامات، وحمض غاما-أمينوبوتريك (GABA)، والببتيدات الأفيونية الذاتية. [17،18] .المستقبلات الكولينية لديها بنية كبيرة نسبيا، تتكون من عدة مكونات تعرف باسم الوحدات الفرعية. تتكون مستقبلات النيكوتين من 12 وحدة فرعية في دماغ الثدييات، 9 وحدات فرعية ألفا (alpha2 إلى alpha10) و 3 وحدات فرعية بيتا (beta2 إلى beta4)، والتي تلعب دورا مركزيا في الانتقال الذاتي. [20] يتكون مركب AChRs من 5 وحدات فرعية موجودة في كل من الجهاز العصبي المحيطي والمركزي. [21] مجموعات مختلفة تصنع مستقبلات مختلفة، والتي تختلف من حيث الانجذاب والتموقع داخل الدماغ. [7] أكثر أنواع المستقبلات وفرة في دماغ الإنسان هي alpha4–beta2, alpha3–beta4 and alpha7 . الوحدة الفرعية بيتا لها دور في إدمان النيكوتين. لدى الوحدة الفرعية alpha4 – beta2 أكبر حساسية تجاه النيكوتين. [7] في الفئران ، يؤدي القضاء على جين الوحدة الفرعية beta2 إلى القضاء على التأثيرات السلوكية للنيكوتين ، بما في ذلك الإدارة الذاتية، [22] إن إعادة إدخال جين الوحدة الفرعية beta2 إلى VTA لفأر منزوع beta2 يؤدي إلى إلى استعادة الاستجابات السلوكية للنيكوتين. [23] تتوسط الأنواع الفرعية لمستقبلات alpha3 – beta4 و alpha7التأثيرات القلبية الوعائية للنيكوتين. [24] يُعتقد أيضًا أن النوع الفرعي alpha7 يشارك في الإرسال المتشابك السريع وقد يلعب دورًا في التعلم [25] والحبس الحسي. [26] إن الاستنشاق المتكرر للتبغ يولد كتل صغيرة مستديرة من النيكوتين في المخ، متراكمة على مستوى مستقر نسبيا من النيكوتين البلازمي الذي يحتفظ به المدخن طوال يوم التدخين. هذا المستوى الأساسي من النيكوتين يحافظ على نسبة من nAChRs في حالة مزالة التحسس، في حين أن ما تبقى متاح للتفعيل عن طريق كتل النيكوتين (boli)، إذا تم تحقيق تركيزات مناسبة. [7] بهذه الطريقة يتلاعب المدخنون بوضع النيكوتين البلازمي الخاص بهم لتحقيق التوازن في إزالة التحسس مقابل التنشيط. عندما يكون المدخن نائماً، ينخفض مستوى البلازما من النيكوتين وتستعيد مستقبلات النيكوتين تدريجياً وظيفتها النشطة. في الصباح، يكون لدى المدخن عدد أكبر من مواقع nAChR النشطة (زيادة التنظيم) التي تساهم في أعراض الانسحاب والتوق الشديد. ولذلك، فإن أول سيجارة في اليوم هي الأكثر إرضاء، حيث أن الامتناع بين عشية وضحاها يسمح بانتعاش كبير من ضعف تحسس ال nAChRs. تظهر النتائج بعد الوفاة في دماغ المدخنين زيادة في عدد مواقع ربط .nAChRs [27] مع التعرض المتكرر للنيكوتين، هناك عملية تعديل عصبي لبعض تأثيرات النيكوتين، [28] مما يؤدي إلى زيادة nAChRs لزيادة تنظيم ضعف تحسس النيكوتين. هذا التحسس يلعب دورا في التحمل والاعتماد على النيكوتين. تبدأ أعراض التلازم والانسحاب لدى المدخنين المزمنين عندما تصبح nAChRs alpha4 – beta2 ضعيفة التحسس سابقا خالية، وتستعيد حالة الاستجابة خلال فترة الامتناع عن التدخين، خلال النوم مثلا. [29]

تظهر الدراسات الفيسيولوجية الكهربية أن منبهات النيكوتين تحفز إطلاق GABA (gamma-Aminobutyric acid) (وهو عبارة عن ناقل عصبي مثبط) من دماغ القوارض، وأن هذا الإطلاق يعتمد على أيونات الكالسيوم + Ca2. [30،31] تم دراسة تأثيرات النيكوتين على إعصاب(ventral tegmental GABAergic) ، والتي تعدل استثارة الدوبامين. [32] تم اكتشاف أن النيكوتين يزيد معدل إطلاق الخلايا العصبية الدوبامينية وغير الدوبامينية. تشير هذه النتائج إلى أن النيكوتين يحفز معدل إطلاق الخلايا العصبية الدوبامينية من VTA وكذلك the GABAergic neurons، والتي قد تكون هدفا هاما لآثار النيكوتين على الجهاز العصبي المركزي.

يحفز التناول الشديد للنيكوتين إطلاق النورأدرينالين (NA) في الأجزاء المختلفة من الدماغ، في المقام الأول على مستوى الفروة الموضعية. [33] إن تناول النيكوتين المزمن يقلل من تركيز 5-HT في (the hippocampus) وهو جزء من الدماغ يُعتقد أنه مركز العاطفة والذاكرة والجهاز العصبي اللاإرادي. [34] لأنه يرتبط بزيادة انتقائية في كثافة المستقبلات 5-HT1A في هذه المنطقة . Hippocampusيتلقى التحفيز العصبي لهرمون السيروتونين من نواة (raphe) المتوسطة. إن كبح إفراز ال 5-HT يحقق استجابة مانعة للقلق إلى الحقن الميكروي للنيكوتين في .the dorsal hippocampus [35] من الصعب فصل آثار النيكوتين على 5-HT عن تلك الموجودة على الخلايا العصبية الدوبامينية. زيادة التعرض للمؤثرات المجهدة من المرجح أن تزيد من الرغبة في التدخين كما ذكر من قبل المدخنين. [36] قد تتفاقم تأثيرات انسحاب النيكوتين على إطلاق الدوبامين في الدماغ من خلال التعرض للمثيرات المجهدة وقد تكمن في دور الإجهاد كعامل في تدخين التبغ، وكذلك دور النيكوتين في الحد من التأثيرات من خلال العمل على 5-HT الخلايا العصبية داخل hippocampus.

تشير الدراسات التي أجريت على الحيوانات إلى القواسم المشتركة بين انسحاب النيكوتين ومتلازمة الامتناع عن الأفيون. يحث تحفيز النيكوتين على إطلاق الببتيدات الأفيونية الذاتية في مناطق دماغية مختلفة مما يؤدي إلى الإفراط في التنشيط لمستقبلات الأفيون التي تشابه الاعتماد على الأفيون. الإنهاء المفاجئ لتحفيز النيكوتين قد يعجل من ما يشابه متلازمة الامتناع عن الأفيون. [37] تشير دراسة حديثة إلى أن الكوتينين، وهو metaboliteمن النيكوتين ( أي أنها مادة ناتجة من تأيض النيكوتين) يحفز مستقبلات النيكوتين لإثارة إطلاق الدوبامين (DA) بطريقة تعتمد على الكالسيوم في شرائح من دماغ الفئران super-fused rat striatal slices) ). [27] تظهر تقنية التصوير العصبي المتقدمة تأثيرًا كبيرًا لتدخين التبغ على دماغ الإنسان المستيقظ. في التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني (PET)، تبين أن تدخين السجائر يقلل من مستويات مونو أمينوكسيداز (MAO)، المسؤول عن انهيار الدوبامين لذلك فإن انخفاض مستويات MAO-A و MAO-B يؤدي إلى زيادة مستويات الدوبامين. [38-40]

بيولوجيا تعزيز النيكوتين: الدوبامين ومسار المكافأة (Reward Pathway)

المسار المكافئ هو مسار يشتمل على أجزاء متعددة من الدماغ وهي المنطقة القطبية البطنية(VTA: ventral tegmental area) ، والنواة المتكئة (NAc)، وقشرة الفص الجبهيprefrontal cortext) (theنظام المكافآت هو مجموعة من الهياكل العصبية المسؤولة عن البراعة الحافزة (أي الدافع و "الرغبة" ، الرغبة ، أو الرغبة في الحصول على مكافأة) .تظهر دراسات تصوير الدماغ أن النيكوتين يزيد بشكل حاد من النشاط في القشرة المخية قبل الجبهية prefrontal) cortex)، المهاد (thalamlus)، والنظام البصري بما يتفق مع تنشيط دارات الدماغ العقدية الموضعية القشرية) (cortico-basal ganglia-thalamic brain circuits. [41] النيكوتين هو عامل تعزيز قوي في كل من الحيوانات والبشر. يتكون نظام الدوبامين القشري الشرياني The mesolimbocortical dopamine system)) من الخلايا العصبية ذات الأجسام الخلوية الموضوعة في المنطقة القطبية البطنية والإسقاطات المحورية إلى النواة المتكئة والقشرة الأمامية الفصمية الوسطى .(medial prefrontal cortex) المستقبلات النتروتينية المركزة في VTA و NAc تعمل على تنشيط the mesolimbic dopamine system، وهو المسؤول عن تعزيز السلوك مثل الأدوية الأخرى التي تدعى (dependence producing drugs). [42] تشارك VTA وإسقاطاتها إلى NAc في المكافأة والتوسط في إجراءات التعزيز من تعاطي المخدرات. [43] يحفز النيكوتين إفراز الدوبامين في دائرة المتعة ويزيد من مستوى الدوبامين خارج الخلية في NAc.[44–46] تؤدي آفات الخلايا العصبية الدوبامينية إلى إضعاف التزويد الذاتي للنيكوتين في الجرذان. [47] كما أنه يضعف تأثير المنبه الحركي من النيكوتين المتناول بشكل منتظم. [48] يؤدي تحفيز nAChRs المركزي بالنيكوتين إلى إطلاق مجموعة متنوعة من الناقلات العصبية في الدماغ، والأهم من ذلك ، الدوبامين في المنطقة الوسطية ، the corpus striatum، والقشرة الأمامية.

الخلايا العصبية الدوبامينية في VTA من الدماغ المتوسط واطلاق الدوبامين في وعاء NAc، هو أمر حساس في مكافأة المخدرات التي يسببها. [49] يتم إطلاق الناقلات العصبية الأخرى، بما في ذلك ((norepinephrine، أستيل كولين ، سيروتونين، حمض جاما-أمينو بوتريك (GABA)، غلوتامات وإندورفين، كذلك تتوسط مختلف سلوكيات النيكوتين [الجدول 1]. [44]

جدول (1): الناقلات العصبية و تأثيراتها على السلوك

     جدول (1): الناقلات العصبية و تأثيراتها على السلوك 

يحدث إطلاق الناقلات العصبية عن طريق التعديل بواسطة nAChRs قبل المشبكي مع الإطلاق المباشر. [50] يتم تسهيل إطلاق الدوبامين عن طريق زيادة النيكوتين بوساطة إطلاق الغلوتامات والمعالجة طويلة الأمد عن طريق تثبيط إطلاق GABA.

علم الوراثة من إدمان التبغ

CYP2A6 هو إنزيم مسؤول عن معظم حالات تعطل النيكوتين في البشر. كما أنها مسؤولة عن تنشيط مسببات السمية المسببة للتدخين مثل النتروزامين. خلل جيني شائع في استقلاب النيكوتين يقلل من التدخين. قد يحمي التباين الوراثي في جين CYP2A6 الأفراد من أن يصبحوا مدخنين يعتمدون على النيكوتين. محاكاة هذا الخلل الجيني تتم عن طريق تثبيط CYP2A6 الذي يقلل من استقلاب النيكوتين(nicotine metabolism) . [51] تدخين السجائر مثل السلوكيات الأخرى يظهر دليل على عدم التجانس. يقوم جين نقل الدوبامين (SLC6A3) بترميز البروتين الذي ينظم المستويات الاصطناعية للدوبامين في الدماغ ويؤدي إلى السلوك الإدماني. [52] من المتوقع أن التطورات الحديثة في البيولوجيا الجزيئية ، بما في ذلك إكمال مسودة تسلسل الجينوم البشري قد تساعد في تحديد علامات الجينات التي تتنبأ بخطر متزايد لاستخدام التبغ لزيادة فهمنا لاعتماد النيكوتين. [53]

التعلم والذاكرة

يلعب النيكوتين دورًا محتملاً في تعزيز القدرات الإدراكية، [54] بينما أفادت الدراسات السابقة عن تحسن في التعلم والأداء باستخدام النيكوتين. أظهرت الدراسات الحديثة أن النيكوتين يكون مفضلا أكثر في الجرذان والفئران. [55،56] كما تم إثبات الإدارة الذاتية للنيكوتين. [20،57،58] في القوارض، النيكوتين لديه درو في ازالة القلق و ظهر هذا في العديد من الاختبارات السلوكية المختلفة مثل اختبارغرفة المرآة the mirror chambered، والمتاهة المرتفعة the elevated plus maze بالإضافة إلى اختبار الانتقال المظلم الخفيف the two compartment light dark transition test [59] والبادئ الخاطف fear-potentiated startle. [60] محرضات النيكوتين والنيكوتين تحسن الأداء لمجموعة متنوعة من المهام المعرفية من قبل الحيوانات مع آفات الدماغ المقدم القاعدي basal forebrain lesion.

التحمل والاعتماد

وقد تم دراسة التحمل مع النيكوتين وبداية واستمرار الانسحاب على وقف العلاج النيكوتين على نطاق واسع في حيوانات التجارب. [61] يزيد التعرض المزمن للنيكوتين من الانجذاب العالي لارتباط منشطات النيكوتين بأنسجة المخ ويُحفز التحمل المزمن للكثير من التأثيرات السلوكية والفسيولوجية للعقار. [62] وقد تم تفسير الزيادة في رقم المستقبل (زيادة التنظيم) على أنها تعويض عن إزالة التحسس ل nAChRs ، وقد تم النظر إلى إزالة التحسس المطول كآلية للتحمل المزمن للنيكوتين. [63] ان التناول الحاد والمزمن للنيكوتين في الفئران إلى تثبيط النشاط الحركي. [64]

التأثير النفساني للانسحاب من النيكوتين والنيكوتين

النيكوتين في البشر يدفع التحفيز والمتعة ويقلل من التوتر والقلق. ينظم استخدام النيكوتين مستوى الإثارة والضوابط المزاجية في الحياة اليومية. قد يحسن التدخين التركيز ووقت رد الفعل وأداء مهام معينة. عند التوقف عن التدخين ، تظهر أعراض انسحاب النيكوتين ، والتي تشمل التهيج ، المزاج المكتئب ، خلل التنظيم، عدم الراحة، القلق، صعوبة التركيز، زيادة الجوع، الأرق والتوق للتبغ. [4] إن النقص النسبي لإفراز الدوبامين بعد التعرض الطويل الأمد يفسر اضطرابات المزاج ، وانعدام التلذذ، والتوق إلى التبغ الذي قد يستمر لفترة طويلة بعد الإقلاع. يمكن النظر إلى الأساس الدوائي لإدمان النيكوتين على أنه مزيج من التعزيز الإيجابي، مثل تحسين المزاج أو الأداء، وكذلك تجنب الآثار السلبية للاستخدام السابق للمخدرات - تخفيف أعراض الانسحاب.

سلوك التكييف في إدمان النيكوتين

إن تعاطي المخدرات هو سلوك مكتسب يحدث بسبب التكييف ، ويعززه عواقب الإجراءات الدوائية ، ويرتبط بمزاج محدد أو حالات أو عوامل بيئية محددة مع الآثار المجزية للدواء. تمثل الإشارات الحسية التنفسية الخاصة بتدخين التبغ تعزيزًا مشروطًا يلعب دورًا مهمًا في تناول الدخان والرغبة الشديدة وآثار المكافأة. [55،65]

آلية العلاج الدوائي للتوقف عن التدخين

تلعب التأثيرات الدوائية Pharmacological effects للنيكوتين دوراً حاسماً في إدمان التبغ ، ويجب أن يتناول العلاج الدوائي هذا الجزء من اعتماد التبغ. يجب أن يمنع العلاج الدوائي للإقلاع عن التدخين الآثار المعززة الإيجابية للنيكوتين ويمنع أو يقلل من تطور أعراض الانسحاب. يجب أن يستهدف العلاج الدوائي أيضًا الأنواع الفرعية للمستقبل التي تشارك في إدمان النيكوتين دون التأثير على المستقبلات التي اذا تم تنشيطها قد تنتج تأثيرات ضارة غير مرغوب فيها.

وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) على الأدوية المستخدمة في الإقلاع عن التدخين، والتي تشمل العلاج ببدائل النيكوتين (NRT) (الرقع عبر الجلد، والصمغ، ورذاذ الأنف، وأجهزة الاستنشاق، والمعينات)؛ bupropion والفارينيكلين. Nortriptyline و clonidine، على الرغم من عدم الموافقة عليها من قبل إدارة الأغذية والعقاقير، هي فعالة سريريا في الإقلاع عن التدخين. [66] العلاج ببدائل النيكوتين

يعمل العلاج ببدائل النيكوتين (NRT: Nicotine replacement therapy ) بعدة طرق - فهو يخفف من أعراض الرغبة الشديدة والانسحاب، والتي يتم تخفيفها مع انخفاض مستويات النيكوتين في الدم نسبيًا، كما يؤدي إلى تعزيز إيجابي للإثارة والتخفيف من الإجهاد. [67] النيكوتين يزيل الحساسية تجاه alpha4 – beta2 nAChRs مما يؤدي إلى تقليل تأثير تدخين السجائر.

العوامل غير النيكوتينية

مضادات الاكتئاب Bupropion تعيق امتصاص الدوبامين، وإلى حد أقل، يعيق إعادة امتصاص norepinephrine وله نشاط في حجب مستقبلات النيكوتين. [68] يزيد البوبروبيون Bupropion من مستويات الدوبامين و norepinephrine في الدم، على غرار تأثير النيكوتين على تلك الناقلات العصبية. في الجرذان ، يمنع البوبْرُوبْيُون بجرعات منخفضة من التأثيرات المجزية the rewarding effects للنيكوتين. يمكن أن يساهم حصار مستقبلات النيكوتين في تقليل التعزيز من السيجارة في حال زوال مفعولها. Nortriptyline هو مانع امتصاص norepinephrine وعلى هذا النحو تحفز اثار النورادرينية noradrenergic actions للنيكوتين في الدماغ.

الكلونيدين هو ناهض لمستقبلات ألفا 2 – الأدرينالية ( alpha2 -adrenergic receptor agonist ) وهو مادة تبدأ استجابة فسيولوجية عند دمجها مع مستقبل. يقلل الكلونيدين من التدفق العصبي التعاطفي مما يؤدي إلى التخدير، وعلاج القلق، وانخفاض ضغط الدم المحتمل، وبراديكينيسيس bradykinesiaوجفاف الفم. يساعد التأثير المهدئ والمزيل للقلق في الإقلاع عن التدخين، خاصة في أولئك الذين يشعرون بالقلق الشديد أثناء الإقلاع عن التدخين. [69]

الفارينيكلين هو تناظرية من الكالويد النبات، cytisine، عرف أنه لديه بعض الفائدة في الإقلاع عن التدخين. الفارينيكلين لديه نشاط عالي وانتقائي عند مستقبل ألفا -4 بيتا 2. إنه ناهض جزئي عند هذا المستقبل في الجسم الحي منتجا استجابة أقل من النيكوتين (30-60٪) لكنه أيضا يمنع تأثير أي نيكوتين يضاف إلى النظام. وهكذا، يحافظ الفارينكلين على مستوى معتدل من إفراز الدوبامين، مما يقلل من أعراض الرغبة الشديدة والانسحاب خلال الاقلاع. كما أنه يمنع الآثار المعززة للنيكوتين التي تم الحصول عليها من دخان السجائر في حالة الانتكاس. [70] NicVAX وهو يعمل عن طريق تحفيز نظام المناعة لجعل الأجسام المضادة ترتبط بجزيئات النيكوتين، مما يجعلها كبيرة جدا للعبور الحاجز الدموي الدماغي ومنعهم من الوصول إلى مستقبلات النيكوتين وتحفيز الإحساس بالمتعة التي يشعر بها المدخنون ويصبحون مدمنين إليها. تشير البيانات المأخوذة من التجارب ما قبل السريرية إلى أن اللقاح المضاد للحقن سيكون فعالاً ليس فقط في مساعدة الأشخاص على الإقلاع عن التدخين ولكن أيضًا في الوقاية من الانتكاس لأن الأجسام المضادة للنيكوتين تستمر لفترة طويلة. [71] إدمان التبغ، مثل أي ادمان اخر، هو عملية معقدة تنطوي على التفاعل بين علم الفارماكواوجي وعوامل التكييف والشخصية والإعداد الاجتماعي. ولذلك، فإن العلاج المثالي للتوقف عن التدخين ينطوي على نهج شامل يتناول جميع القضايا الرئيسية المتعلقة بإدمان التبغ الدوائية وغير الدوائية منها.

المصادر 1. Ashton H, Stepney R. Smoking: Psychology and Pharmacology. London: Travistock Publications; 1982.

2. Jiloha RC. Tobacco Use: Health and Behaviour. Delhi: New Age Publication; 2008.

3. Johannes W. Tobacco and Shamanism. Yale: Yale University Press; 1987.

4. Benowitz NL. Neurobiology of nicotine addiction: Implications for smoking cessation. Am J Med. 2008;121:S3–10. [PubMed]

5. Volkow ND. Tobacco Addiction: Research Report Series. National Institute of Drug abuse (NIDA); 2010.

6. Chojar AK. Tobacco Cultivation and Marketing. New Delhi: Deep and Deep Publications Private Limited; 2002.

7. Jain R, Mukherjee K. Biological basis of nicotine addiction. Indian J Pharmacol. 2003;35:281–9.

8. Larson PS, Haag HB, Silvette . Tobacco: Experimental and clinical studies. Baltimore: Williams and Wilkins; 1961.

9. Benowitz NL, Porchet H, Sheiner L. Nicotine absorption and cardiovascular effects with smokeless tobacco use: Comparison with cigarette and nicotine gum. Clin Pharmacol Ther. 1988;44:23–8. [PubMed]

10. Benowitz NL, Jacob P 3rd. Daily intake of nicotine during cigarette smoking. Clin Pharmacol Ther. 1984;35:499–504. [PubMed]

11. Collins AC, Luo Y, Selvaag S, Marks MJ. Sensitivity to nicotine and brain nicotinic receptor are altered by chronic nicotine and mecamylamine infusion. J Pharmacol Exp Ther. 1994;271:125–33. [PubMed]

12. Picciotto MR, Caldarone BJ, King SL, Zacharion V. Nicotine receptors in the brain: Links between molecular biology and behaviour. Neuropsychopharmacology. 2000;22:451–6. [PubMed]

13. Clarke PB, Pert A. Autoradiographic evidences for nicotine receptors in nigrostriatal and mesolimbic dopaminergic neurons. Brain Res. 1985;348:355–8. [PubMed]

14. Epping-Jordan MP, Watkin SS, Koob GF, Markou A. A dramatic decrease in brain reward function during nicotine withdrawal. Nature. 1998;393:76–9. [PubMed]

15. Picciotto MR. Common aspects of the action of nicotine and other drugs of abuse. Drug Alcohol Depend. 1998;51:165–72. [PubMed]

16. Pidoplichko VI, Debiasi M, Williams JT, Dani JA. Nicotine activates and desensitizes midbrain dopamine neurons. Nature. 1997;390:401–4. [PubMed]

17. George TP, Vernico CD, Picciotto MR, Roth RH. Nicotine modulation of mesofrontal dopamine neurons: Pharmacologic and neuroanatomic characterization. J Pharmacol Exp Ther. 2000;295:58–66.[PubMed]

18. McGhee DS, Heath MJ, Gelber S, Devay R. Nicotinic enhancement of fast excitatory synaptic transmission in CNS by presynaptic receptors. Science. 1995;269:1692–6. [PubMed]

19. Wonnacott S, Drasdo A, Sandeerson R, Rowell P. Presynaptic nicotine receptors and modulation of transmission release. In: Block G, Marsh J, editors. The Biology of Nicotine Dependence. Chichester: Wiley; 1990.

20. Costall B, Kelly ME, Nylor NJ, Onaivi ES. The action of nicotine and cocaine in a mouse model of anxiety. Pharmacol Biochem Behav. 1989;33:197–203. [PubMed]

21. Dani JA, De Biasi M. Cellular mechanisms of nicotine addiction. Pharmacol Biochem Behav. 2001;70:439–46. [PubMed]

22. Picciotto MR, Zoli M, Rimondini R, Lena C, Marubio LM, Pich EM. Acetylcholine receptors containing the beta 2 subunit are involved in the reinforcing properties of nicotine. Nature. 1998;391:173–7. [PubMed]

23. Mascos U, Molles BE, Pons S. Nicotine reinforcement and cognition restored by targeted expression of nicotine receptors. Naure. 2005;436:103–7. [PubMed]

24. Aberger K, Chitravanshi VC, Sapru HN. Cardiovascular response to microinjections of nicotine into the caudal ventrolateral medulla of the rat. Brain Res. 2001;892:138–46. [PubMed]

25. Levin ED, Bettegowda C, Blosser J, Gordon J. AR-R177779, and alfa7 nicotine agonist improves learning and memory in rats. Behav Pharmacol. 1999;10:675–80. [PubMed]

26. Hajos M, Hurst RS, Hoffmann WE. The selective alfa7 nicotinic acetylcholine receptor agonist PNU-282987 [N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2] oct-3yl]-chlorobenzamide hydrochloride] enhances GABAergic synaptic activity in brain slices and restores auditory gating deficits in anaesthetized rats. J Pharmacol Exp Ther. 2005;312:1213–22. [PubMed]

27. Dwoskin LP, Teng L, Buxton ST, Crooks PA. (S)-(-)-Cotinine the major nicotine metabolite of nicotine, stimulates nicotine receptors to evoke[3H] dopamine release from rat striatal slices in a calcium dependent manner. J Pharmacol Exp Ther. 1999;288:905–11. [PubMed] 28. Wang H, Sun X. Desensitized nicotine receptors in brain. Brain Res Rev. 2005;48:420–37. [PubMed]

29. Dani JA, Heinemann S. Moleculat and cellular aspects of nicotine abuse. Neuron. 1996;16:905–8.[PubMed]

30. Lu Y, Grady S, Marks MJ, Picciotto M, Chaneux JP, Collins AC. Pharmacological characteristiucs of nicotine receptor-stimulated GABA release from mouse brain synaptosomes. J Pharmacol Exp Ther. 1998;67:331–7. [PubMed]

31. Zhu PJ, Chiappinelli VA. Nicotine modulates evoked GABArgec transmission in the brain. J Neurophysiol. 1999;82:3041–5. [PubMed]

32. Yin R, French ED. A comparison of effects of nicotine on dopamine and norepinephrine neurons in the rat ventral tegmental area: In vitro electrophysiological study. Brain Res Bull. 2000;51:507–14. [PubMed]

33. Fu Y, Matta SG, Valentine JD, Sharp BM. Desensitization and resensitization of epinephrine release in the rat hippocampus with repeated nicotine administration. Neurosci. 1998;241:147–50. [PubMed]

34. Gilbert DG. Smoking: Individual differences, psychopathology, and emotion. Washington DC: Taylor and Francis; 1995.

35. Graham S, Crouch S, Levin ML, Bock FG. Variations in amounts of tobacco tar reprieved from selected models of smoking behaviour simulated by smoking machine. Cancer Res. 1963;23:1025–30.[PubMed]

36. Griffths RR, Henningfield JE. Experimental analysis of human cigarette smoking. Behav Fed Proc. 1982;40:234–40. [PubMed]

37. Gritz ER, Rose JE, Jarvik ME. Regulation of tobacco smoke intake with paced cigarette presentation. Pharmacol Biochem Behav. 1983;18:457–62. [PubMed]

38. Cao W, Burkholder T, Wilkins I, Collins AC. A genetic comparison of behavioural actions of ethanol and nicotine in the mirrored chamber. Pharmacol Biochem Behav. 1993;54:803–9. [PubMed]

39. Brioni JD, O’Neill A, Kim DJ, Decker MW. Nicotine receptor agonists exhibit anxiolytic like effects on the elevated plus maze test. Eur J Pharmacol. 1993;238:1–8. [PubMed]

40. Volikow ND, Fowler JS, Ding YS, Wang GJ, Gatley SJ. Imaging the neurochemistry of nicotine actions: Studies with positron emission tomography. Nicotine Tob Res. 1999;1:127. [PubMed]

41. Brody AL. Functional brain imaging of tobacco use and dependence. J Psychiatr Res. 2006;40:404–18.[PMC free article] [PubMed]

42. Imperato A, Mulas A, Di Chiara G. Nicotine preferentially stimulates dopamine release in the limbic system of freely moving rats. Eur J Pharmacol. 1996;132:137–8. [PubMed]

43. Nestler E. Molecular mechanism of drug addiction. J Eurosci. 1992;12:2439–50. [PubMed]

44. Benwell ME, Balfrm DJ, Khadra LF. Studies on the influence of nicotine infusions on mesolimbic dopamine and locomotor responses to nicotine. Clin Investig. 1994;72:233–9. [PubMed]

45. Pontieri FE, Tanda G, Orzi F, Di Chiara G. Effects of nicotine on the nucleus accumbens and similarity to those of addictive drugs. Nature. 1996;382:255–7. [PubMed]

46. Corigall WA, Franklin KB, Coen KM, Clarke PB. The mesolimbic dopaminergic system is implicated in the reinforcing effects of nicotine. Psychopharmacology. 1992;107:285–9. [PubMed]

47. Leikola-Pelho T, Jackson DM. Preferential stimulation of locomotor activity by ventral tegmentum microinjections of (-) nicotine. Pharmacol Toxicol. 1992;70:50–2. [PubMed]

48. Museo E, Wise RA. Place preference conditioning with ventral tegmental injections of cytisine. Life Sci. 1994;55:1179–86. [PubMed]

49. Nestler EJ. Is there a common molecular pathway for addiction? Nat Neurosci. 2005;8:1445–9.[PubMed]

50. Wonnacott S. Presynaptic nicotine Ach receptors. Trends Neurosci. 1997;20:92–8. [PubMed]

51. Tyndale RF, Pianezza ML, Sellers EM. A common genetic defect in nicotine metabolism decreases risk for dependence and lowers cigarette consumption. Nicotine Tob Res. 1999;1:S63–7. [PubMed]

52. Vandenbergh DJ, Bennett CJ, Grant D, Strasser AA, O’Connor R, Stauffer RL. Smoking status and human dopamine transporter variable number of tandem reports (VNTR) polymorphism: Failure to replicate and finding that never smokers may be different. Nicotine Tob Res. 2000;4:333–40. [PubMed]

53. Hall W, Madden P, Lynskey M. The genetics of tobacco use: Findings and policy implications. Tob Control. 2002;11:119–24. [PMC free article] [PubMed]

54. Clarke PB, Fibiger HC. Apparent absence of nicotine-induced conditioned place preference in rats. Psychopharmacology. 1987;92:84–8. [PubMed]

55. Rose JE, Behm FM, Ramsey C, Ritchie JC., Jr Pkatelet monoamine oxidase, smoking cessation and tobacco withdrawal symptoms. Nicotine Tob Res. 2001;3:383–90. [PubMed]

56. Berlin I, Antenelli RM. Monoamine oxidase and tobacco smoking. Int J Neuropsychopharmacol. 2001;4:33–42. [PubMed]

57. Corrigal WA, Coen KM. Nicotine maintains robust self-administration in rats in a limited access schedulr. Psychopharmacology. 1989;99:473–9. [PubMed]

58. Levin ED, Briggs SJ, Christopher WC, Rose JE. Persistence of chronic nicotine induced cognitive facilitation. Behav Neural Biol. 1992;58:152–6. [PubMed]

59. Levin ED. Nicotine systems and cognitive functions. Psychopharmacology. 1992;108:417–31.[PubMed]

60. Hildebrand BE, Nomokos GG, Bondjers C, Nisell M, Svensson TH. Behavioural manifestations of nicotine abstinence in rat: Peripheral versus central mechanisms. Psychopharmacology. 1997;129:348–56.[PubMed]

61. Donny EC, Caggiula AR, Rowett PP, Ghurib MA, Maldovan V, Booth S. Differential effects of response-contingent and response independent nicotine in rats. Eur J Pharmacol. 2000;402:231–40.[PubMed]

62. Wonnacott S. The paradox of nicotine acvetylcholine receptor upregulation by nicotine. Trends Pharmacol Sci. 1990;11:216–9. [PubMed]

63. Robinson SF, Marks MJ, Collins AC. Inbred mouse strains vary in oral self-selection of nicotine. Psychopharmacology. 1996;124:332–9. [PubMed]

64. Singer M, Wallace M, Hall R. Effect of dopaminergic nucleus accumbens lesions on acquisition of schedule induced self injection of nicotine in the rat. Pharmacol Biochem Behav. 1982;17:579–81.[PubMed]

65. Rose JE, Behm FM, Levin ED. Role of nicotine dose and sensory cues in the regulation of smoke intake. Pharmacol Biochem Behav. 1993;44:891–900. [PubMed]

66. Fiore MC, Bailey WC, Cohen SJ. Treating tobacco use and dependence: Clinical practice guidelines.Rockville MD: US Department of Health and Human Services. Ublic Health Service; 2000.

67. Henningfield JE. Nicotine medication for smoking-cessation. N Engl J Med. 1995;333:1196–203.[PubMed]

68. Giovino GA, Henningfied JE, Tomar SL, Escobedo LG, Slade J. Epidemiology to tobacco use and dependence. Epidemiol Rev. 1995;17:48–65. [PubMed]

69. Gourlay SG, Benowitz NL. It clonidine an effective smoking cessation therapy? Drugs. 1995;50:197–207. [PubMed]

70. Coe JW, Brroks PR, Vetelino MG. Varenicline: An alfa4-beta2 nicotine receptor partial agonist for smoking cessation. J Med Chem. 2005;48:3473–7. [PubMed]

71. Paddock C. Vaccine to treat nicotine addiction steps closer to market as companies agree option deal.Rockville, Maryland, US: Medical News Today; 2009.

(بتصرف)